Vasculopatía periférica en el fenómeno de Raynaud: Biomarcadores de enfermedad vascular / Angiología e Cirurgia Vascular

Introducción

El fenómeno de Raynaud (RP) fue descrito por primera vez por Maurice Raynaud en 1862 y se define como episodios de isquemia vasoespástica reversible de las extremidades.1,2 Los cambios de color episódicos de los dedos se convierten clásicamente en blancos (isquemia), luego azules (cianosis) y rojos (reperfusión). En una reciente ronda de ejercicios Delphi, 12 expertos invitados acordaron recientemente un esquema de tres pasos para un nuevo método de diagnóstico propuesto. Se llegó a un consenso en que se requieren al menos cambios de color bifásicos para hacer el diagnóstico de RP. También estuvieron de acuerdo en que el blanco/palidez y el azul/cianosis eran los dos colores más importantes y que los pacientes debían reportar temperaturas frías como uno de los desencadenantes de sus ataques de RP.3

La RP primaria (PRP), también conocida como enfermedad de Raynaud, es un trastorno vascular funcional que se produce aislado como respuesta exagerada al frío y al estrés emocional, y no progresa a lesión tisular irreversible.3,4 Las solicitudes de definición de PRP definidas en la ronda de ejercicios Delphi fueron: (i) capilaroscopia normal; (ii) examen físico negativo para detectar hallazgos que sugieran causas secundarias (por ejemplo, ulceraciones, necrosis o gangrena tisular, esclerodactismo, calcinosis o fibrosis de la piel); (iii) ausencia de antecedentes de enfermedad del tejido conectivo existente y (iv) ANA de título bajo o negativo.3,5

La RP secundaria (SRP), también conocida como Síndrome de Raynaud, también aparece en respuesta a esos desencadenantes, sin embargo, ocurre en el contexto de una enfermedad vascular estructural subyacente y a menudo se asocia con ulceración digital, cicatrices o gangrena.6 Los avances recientes en el diagnóstico de RP han reconocido que las anomalías en el patrón capilar de las uñas y los autoanticuerpos específicos son factores de riesgo independientes para la enfermedad del tejido conectivo.4 Anticuerpos autorreactivos específicamente los anticuerpos ANA, anti-centrómero y anti-SCL 70 son útiles como diagnóstico para la RP secundaria.

La PRP es una afección común, que tiene una prevalencia del 3-5% en la población general.2 La edad de inicio es inferior a 40 años y podría haber antecedentes de PRP en la familia, pero todo el curso clínico es benigno.6 Por el contrario, la PRS es una afección mucho más rara, pero frecuente en pacientes con enfermedades conectivas como Esclerosis Sistémica (SSc) (90%), lupus eritematoso sistémico (30%), artritis reumatoide (20%), síndrome de Sjögren y polimiositis.

La disfunción endotelial y el daño de radicales libres son eventos primarios a lo largo del curso de la enfermedad de RP, que resultan en obliteración vascular y disminución del flujo sanguíneo a los órganos involucrados7 y son características prominentes de RP y úlceras digitales periféricas isquémicas. Existen varios biomarcadores serológicos que reflejan la vasculopatía de la enfermedad, como el vasoconstrictor ET-1,8, el controvertido vasodilatador óxido nítrico(NO)8 y el inhibidor de la NO sintasa endotelial (ENOS) ADMA.

El daño de las células endoteliales resulta en lesión por isquemia-reperfusión debido al proceso patológico en curso, que inevitablemente evoluciona hacia la subperfusión crónica. Un hallazgo clínico característico es la dilatación capilar y la atrofia diagnosticadas por microscopía capilar con clavos. Estos hallazgos sugieren una pérdida significativa de la red vascular periférica con un defecto tanto en la reparación vascular como en el aumento esperado del crecimiento de los vasos (angiogénesis, arteriogénesis, vasculogénesis); el resultado neto es isquemia tisular, fibrosis e insuficiencia orgánica.9

El objetivo del presente estudio fue evaluar parámetros de enfermedad macrovascular, disfunción endotelial y biomarcadores vasculares angiogénicos en una cohorte de pacientes con PR, en un intento de definir los límites entre PRP y SRP que permitan la identificación temprana de pacientes con PRP que están en riesgo de desarrollar una enfermedad secundaria subordinada.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio observacional de cohortes para evaluar a 109 pacientes con PR (32 PRP y 77 SRP) que asistieron a nuestras Clínicas Multidisciplinarias de Raynaud de la Unidad de Inmunología Clínica del Centro Hospitalario do Porto en Portugal. Excluimos de nuestro estudio a todos los pacientes con factores de riesgo que pudieran interferir con la dilatación mediada por flujo (DMF): fumadores, diabéticos, con hiperlipidemia y con antecedentes de infarto de miocardio, así como pacientes en tratamiento con bosentan, debido a una posible interferencia con los niveles de endotelina-1 (ET-1).

Los controles y los pacientes con PRP fueron seguidos durante 3 años para garantizar que no hubiera enfermedad secundaria subyacente. Los 77 pacientes con PRS incluidos tenían SSc según los criterios de clasificación de 2013 para SSc del American College of Rheumatology.10 Se realizó un lavado de los fármacos vasodilatadores antes de su inclusión en el estudio. Se invitó a participar a treinta y cuatro controles sanos, emparejados por sexo y edad, no obesos, sin factores de riesgo cardiovascular autorreferidos. Ningún sujeto de control estaba bajo medicación vasoactiva.

Los pacientes asociados a CPSR se dividieron en dos grupos: el grupo de DU, que incluyó a 38 pacientes con úlcera isquémica activa en el momento de la inclusión (34 mujeres; edad media 52,7±14,8 años; rango 14-75); y un grupo de 39 pacientes sin antecedentes de DU hasta el reclutamiento (38 mujeres; edad media 53,2±10,3 años; rango 30-79).

El comité de revisión ética institucional del Centro Hospitalario do Porto aprobó este estudio. Todos los sujetos firmaron el consentimiento informado antes de su inclusión en el estudio. Los datos se recogieron por análisis de los datos de la ficha clínica y por entrevista clínica.

MethodsAllen test

La prueba de Allen se realizó de la siguiente manera: (1) instruir al paciente para apretar el puño; (2) aplicar presión oclusiva a las arterias cubital y radial mediante la presión de los dedos; (3) confirmar el escaldado de la palma y los dedos con la mano relajada del paciente; (4) liberar la presión oclusiva en la arteria cubital; (5) prueba positiva: si la mano se enjuaga dentro de los 5–15s, esto indica que la arteria cubital tiene un buen flujo sanguíneo y el arco palmar está completo; prueba negativa: si la mano no se enjuaga dentro de los 5–15s, esto indica que la circulación cubital es inadecuada con un arco palmar incompleto.

Dilatación mediada por flujo (DMF)

Se realizaron ecografías utilizando una ecografía bidimensional General Electric Logic 7 con una sonda de imágenes multihercios de banda ancha lineal de 9 MHz. Se registraron y analizaron imágenes de ultrasonido para 3 marcos diastólicos finales consecutivos (inicio de la onda R) a los 45-60 años después de la deflación del manguito. La variabilidad entre operadores fue del 3,6%.

La dilatación mediada por flujo de la arteria braquial en la parte inferior del brazo se evaluó siguiendo las Directrices del Grupo de Trabajo Internacional sobre Reactividad de la Arteria Braquial11 para la evaluación ecográfica de la vasodilatación mediada por flujo dependiente del endotelio de la arteria braquial. Los pacientes y los controles (sujetos sanos) estuvieron en ayuno nocturno durante 12 horas antes de que se realizara el estudio de ultrasonido. Los exámenes se realizaron por la mañana, y los pacientes se mantuvieron en una habitación silenciosa con temperatura controlada (22-24°C) para un descanso preliminar de 20 minutos. Los fármacos vasoactivos fueron retenidos durante 10 semividas. Se aseguró que los pacientes no hacían ejercicio ni ingerían sustancias que pudieran afectar la respuesta a la isquemia como cafeína, vitamina C, tabaco o alimentos ricos en grasas durante 24 horas.

La DMF se calculó como el porcentaje de cambio del diámetro máximo en respuesta a la hiperemia reactiva en (%de DMF=(diámetro máximo-diámetro basal/diámetro basal)×100).11

Biomarcadores vasculares

Se recogieron muestras de sangre venosa de individuos en ayunas en un tubo sérico y otro tubo que contenía heparina sódica (Vacuette, Greiner-Bio-One, Austria). Se permitió que el suero se coagulara a temperatura ambiente y luego se separara de las células en 60 minutos, y se almacenó a -70°C hasta el análisis de dimetilarginina asimétrica (ADMA), endoglina, endostatina y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A).

Evaluación ET-1: El plasma se centrifugó inmediatamente en una centrífuga refrigerada y se almacenó a -70°C hasta el análisis de endotelina. La endotelina plasmática se midió mediante un ensayo RIA (Euro-Diagnostics AG, Suecia). Los valores resultantes se notifican como pmol / ml.

Evaluación ADMA: Se permitió que el suero se coagulara a temperatura ambiente y luego se separó de las células en 60 minutos y se almacenó a -70°C antes del análisis de ADMA. La ADMA sérica se midió mediante el ensayo de inmunoabsorción enzimática (Immunodiagnostik AG, Alemania). Los valores resultantes se notifican como µmol / L.

Evaluación de VEGF: El VEGF-A sérico se midió utilizando el ensayo de inmunoabsorción enzimática (IBL International GMBH, Alemania). Los valores resultantes fueron reportados como pg / ml.

Evaluación de endoglina y endostatina: La endoglina y la endostatina séricas se midieron mediante el ensayo de inmunoabsorción ligada a enzimas (Uscn, Life Science Inc., Wuhan). Los valores resultantes se notificaron como ng / ml.

Análisis estadístico

Para la comparación de variables de escala normalmente distribuidas, se utilizó la prueba t de Student de dos caras no emparejadas o el análisis de varianza (Anova). En estos casos, los datos se describieron por media±desviación estándar (DE) seguida de los valores mínimo y máximo (rango). La distribución normal se probó mediante gráficas Q-Q. En los casos de variables no distribuidas normalmente, se utilizaron pruebas no paramétricas: Las pruebas y los datos de Mann–Whitney y Kruskal Wallis se describieron por mediana seguida del intervalo intercuartílico (Q1–Q3), donde Q1 representa el primer cuartil (correspondiente al 25% de los datos) y Q3 representa el tercer cuartil (correspondiente al 75% de los datos). En la prueba de Anova, cuando no se satisfacía la homogeneidad de varianza, se utilizó la prueba de Welch. Para la comparación de variables categóricas, se utilizó la prueba de Chi-cuadrado o la prueba de probabilidad exacta de Fisher. Se realizó un análisis de curva de características operativas del receptor (ROC) para obtener la precisión predictiva de la DMF, la puntuación MES, ET-1, ADMA, VEGF, endostatina y endoglina. Se consideraron valores de p

Resultados

Las características demográficas y clínicas de los 143 sujetos se describen en las Tablas 1 y 2. No se observaron diferencias importantes entre los pacientes con ES, los pacientes con PRP y el grupo control en cuanto a la edad, el sexo, la presión arterial media y el colesterol total.

Tabla 1.

Las características demográficas y clínicas de los 143 sujetos.

Variables PRP SRP Css asociada a Control p-valor
DU No DU
los Sujetos, n 32 38 39 34 NA
Edad (años), media±SD 49.9±12.5 52.7±14.8 53.2±10.3 47.1±10.96 0.137a
Género
Mujeres, n (%)
25 (78.1) 34 (89.5) 38 (97.4) 29 (85.3) 0.067 b
la duración de la Enfermedad (años), mediana (Q1–Q3) 15 10 10 NA 0.028*,c
la presión arterial Media (mmHg), media±SD 87.6±5.6 87.9±6.04 88.3±6.4 86.7±6.8 0.75 un
colesterol Total (mg/dl), media±SD 188.8±8.8 191.3±9.0 187.1±12.1 190.6±7.6 0.242 a
Prueba de Allen, positiva (%) 2 (6.3%) 27 (71.1) 7 (17.9) 0 (0) *

RP: Fenómeno de Raynaud; PRP: primaria; SRP: RP secundaria; SSc: esclerosis sistémica; DU: úlcera digital; NA: no aplicable; DE: desviación estándar; Q: cuartil.

un

prueba de Chi-cuadrado.

b

prueba exacta de Fisher.

c

prueba de Mann–Whitney.

*

significación Estadística para un nivel del 5%.

Tabla 2.

Comparación entre los grupos de SRP SSc-DU y los naïve de SSC.

Ingenuo P-valor CSS CSS variables CSS
los Sujetos, n 38 39
la Enfermedad subconjunto 0.001*, un
Limitada, n (%) 26 (68.4) 38 (97.4)
Difusa, n (%) 12 (31.6) 1 (2.6)
la Aparición de la 1 de la úlcera (años), mediana (Q1–Q2) 5 (3-13.25) NA NA
Telangiectasias, positivo, n (%) 38 (100) 27 (69.2) *,un
prueba de Allen, positivo, n (%) 27 (71.1) 7 (17.9) *,un
los Autoanticuerpos
ACA, positivo, n (%) 22 (57.9) 27 (69.2) 0.301
Scl-70, positivo, n (%) 12 (31.6) 6 (15.4) 0.093 un
Anti-PM. Scl, positivo, n (%) 2 (5.3) 5 (12.8) 0.431 b
Anti-RO 52, positivo, n (%) 20 (52.6) 12 (30.8) 0.052 un
Anti-NI, positivo, n (%) 0 (0) 3 (7.7) 0.240 b
anti-fibrilarin, positivo, n (%) 0 1 (2.6) 1.000b
Anti U1 RNP, positive, n (%) 2 (5.3) 2 (5.1) 1.000b
NVC pattern
Early, n (%) 0 (0) 13 (33.3) a
Active, n (%) 11 (28.9) 22 (56.4)
Late, n (%) 27 (71.1) 4 (10.3)

SSc: systemic sclerosis; DU: digital ulcer; dcSSc: subconjunto de esclerosis sistémica difusa; cpSSc: subconjunto de esclerosis sistémica limitada; PRS: fenómeno de Raynaud secundario; ACA: anticentrómero de autoanticuerpos; CNV: videocapilación con clavos; MES: puntuación de evolución de la microangiopatía; NA: no aplicable.

un

prueba de Chi-cuadrado.

b

prueba exacta de Fisher.

*

significación Estadística para un nivel del 5%.

La duración de la enfermedad fue significativamente mayor en los pacientes con PRP (valor medio: 15 años) en comparación con los pacientes con SRP SSc (valor medio: 10 años) (p=0,028). Todos los pacientes con PRP y controles tuvieron ANA negativo y capilaroscopia normal.

Enfermedad macrovascular

La enfermedad macrovascular se evaluó mediante parámetros clínicos y hemodinámicos. Solo el 6,3% de los pacientes con PRP tuvieron un resultado positivo en la prueba de Allen. Sin embargo, fue positivo en el 71% de los pacientes con SDR asociados a SSC y solo en el 18% de los pacientes sin SD (p0, 001

).

La ecografía macrovascular no mostró diferencia en el diámetro de la arteria braquial entre los grupos (p = 0,620). La PR primaria (p

0,001), la PRS sin DU (p=0,001) y la PRS DU (p=0,002) presentaron una disminución significativa del VPS en estado basal en comparación con el grupo control. No se encontraron diferencias entre los pacientes con PRS con y sin DU (p=0,989) (Tabla 3).

Tabla 3.

Comparación de las variables investigadas entre SRP, PRP y controles al inicio del estudio.

Variables PRP (n=32) SRP-SSc (n=77) Control (n=40) valor p
% de fiebre aftosa, media±DE 17.96±12.78 10.85±11.0 20.17±8.86 *,b
PSV 60s después de la deflación del manguito (cm / s), media±DE 177.69±26.69 165.35±53 199.77±32.93 *,b
EDV 60s después de la deflación del manguito (cm / s), media±DE 92.95±35.05 67.28±24.37 93.70±20.01 *,b
RI, meanedid SD 0.47±0.23 0.51±0.18 0.43±0.08 =0.034 b
ET-1pmol/ml, la mediana (Q1–Q3) 7.53 (0.16–11.73) 11.85 (7.42–17.23) 2.48 (0.00–5.60) *,un
ADMA, andremol/L, la mediana (Q1-Q3) 0.40 (0.37–0.49) 0.49 (0.41–0.54) 0.38 (0.32–0.43) *,un
la Endoglina ng/ ml, la mediana (Q1-Q3) 0.52 (0.28–0.88) 2.17 (1.27–4.21) 0.28 (0.15–0.71) *,un
la endostatina ng/ ml, la mediana (Q1-Q3) 0.90 (0.38–1.43) 0.51 (0.19–1.24) 0.565 (0.35–0.77) 0.268 un
VEGF pg/ ml, la mediana (Q1-Q3) 438.50 (269.26-854.00) 290 (166.71–361.78) 178.03 (101.27–222.10) *,a

SSc: esclerosis sistémica; DU: úlcera digital; SRP: fenómeno de Raynaud secundario, ET-1: endotelina-1; ADMA: dimetilarginina asimétrica; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular. FA: dilatación mediada por flujo; Q; cuartil; DE: desviación estándar.

aKruskal Wallis.

*Prueba de bAnova: Significación estadística para un nivel del 5%.

La dilatación mediada por flujo a los 60 años después de la deflación fue significativamente menor en pacientes con PRS (p

0,001). Los pacientes con DU tuvieron una reducción significativa del% de DMF (p0, 001) en comparación con todos los demás grupos. No se encontraron diferencias estadísticas entre los grupos PRP y control (p=0,999) y entre PRP y SRP asociados a SSc sin DU (p=0,07). Higo. 1. No se encontró correlación entre la fiebre aftosa y la duración de la enfermedad (R=0,41).

la representación Gráfica de las variables investigadas. Fiebre aftosa (p0.001), ET-1 (p0.001), ADMA (p0.001), VEGF (p0.001), Endoglin (p0.001) y Endostatina (p=0,266). ADMA: dimetilarginina asimétrica; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular DMF: dilatación mediada por flujo.
Figura 1.

Representación gráfica de las variables investigadas. Fiebre aftosa (p0.001), ET-1 (p0.001), ADMA (p0.001), VEGF (p0.001), Endoglin (p0.001) y Endostatina (p=0,266). ADMA: dimetilarginina asimétrica; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular DMF: dilatación mediada por flujo.

(0.32 MB).

Después de 5 minutos de oclusión de la arteria braquial, la PRP y la SRP presentaron diferencias significativas con respecto a la VDE (p0, 001) y la IR (p=0,007). El VPS y el VDE disminuyeron significativamente en el grupo de SRP asociado a SSC con DU (p0, 001). Cuadro 3

Biomarcadores de enfermedad vascular Tablas 3 y 4 y Fig. 1.

Tabla 4.

Comparación entre PRP, SRP (con y sin úlceras digitales) y controles.

Variables PRP SRP-SS Control p-valor
DU No DU
línea de base de la arteria (mm), media±SD 3.51±0.69 3.34±0.51 3.44±0.52 3.37±0.55 0.620 un
la diferencia Absoluta (mm), media±SD 0.57±0.29 0.17±0.23 0.52±0.29 0.65±0.23 *,un
la fiebre AFTOSA (%), media±SD 17.96±12.78 5.34±7.49 16.21±11.31 20.17±8.86 *,un
línea de base PSV (cm/s), media±SD 65.77±11.23 76.65±19.72 75.26±18.91 94.99±21.57 *,un
PSV años 60 después del manguito de deflación (cm/s), media±SD 177.69±26.69 148.78±34.10 181.51±38.10 199.77±32.93 *,un
VED años 60 después del manguito de deflación (cm/s), media±SD 92.95±35.05 58.03±16.89 78.43±24.37 93.70±20.01 *,un
RI, media±SD 0.47±0.23 0.68±0.23 0.57±0.09 0.43±0.08 0.024*,un
ET-1pmol/ml, la mediana (Q1–Q3) 7.53 (0.16–11.73) 16.13 (10.97–21.17) 8.8 (5.89–12.68) 2.48 (0.00–5.60) b,*
AMMAROMAMOL/ L, la mediana (Q1-Q3) 0.40 (0.37–0.49) 0.52 (0.45–0.63) 0.45 (0.41–0.51) 0.38 (0.32–0.43) b,*
la Endoglina ng/ ml, la mediana (Q1-Q3) 0.52 (0.28–0.88) 3.01 (1.46–7.02) 1.88 (0.84–3.28) 0.28 (0.15–0.71) b,*
la endostatina ng/ ml, la mediana (Q1-Q3) 0.90 (0.38–1.43) 0.70 (0.26–1.73) 0.43 (0.16–0.80) 0.565 (0.35–0.77) 0.118b
VEGF pg/ml, median (Q1–Q3) 438.50 (269.26–854.00) 245.06 (158.68–347.33) 422.47 (269.26–847.97) 178.03 (101.27–222.10) b,*

RP: primary Raynaud phenomenon; SRP: secondary Raynaud phenomenon; SSc: systemic sclerosis; DU: digital ulcer; FMD: flow mediated dilatation; PSV: peak systolic velocity; EDV: end diastolic velocity; RI: resistive index. ET-1: endothelin-1; ADMA: dimetilarginina asimétrica; VEGF: factor de crecimiento endotelial vascular. DMF: dilatación mediada por flujo; Q; cuartil.

a

Prueba Anova.

b

Kruskal Wallis.

*

significación Estadística para un nivel del 5%.

Se encontró que los niveles plasmáticos de endotelina-1

ET-1 eran significativamente más altos (p

0,001) en pacientes con PRP y SRP asociadas a SSc en comparación con los controles. Se observó una diferencia estadísticamente significativa para los niveles plasmáticos de ET-1 entre los pacientes con PRP y los pacientes asociados con SRP SSc (p0, 001).

Entre los pacientes con ESc, los niveles plasmáticos de ET-1 fueron significativamente más altos (p0, 001) en los pacientes con DU. No se observaron diferencias estadísticamente significativas para los niveles plasmáticos de ET-1 entre los pacientes con CPR y CPR sin DU.

ADMA

Los niveles séricos de ADMA fueron significativamente más altos en el grupo de DU asociado a SSC con SRP (p

0,001). No se encontraron diferencias significativas entre la SSc SRP sin DU y la PRP (p=0,757) y entre la PRP y los controles (p=0,204).VEGF

Se encontraron diferencias significativas en VEGF entre los pacientes con PRP y SRP (p

0,001) y entre los pacientes con PRP y el grupo control (p0, 001). Se encontraron niveles plasmáticos más bajos de VEGF en pacientes con úlceras digitales en la punta de los dedos (p0, 001). No encontramos diferencia cuando se comparó PRP con SRP SSc sin DU (p = 0,099).Los niveles séricos angiostáticos de endoglina

aumentaron en pacientes con PRS con DU activa (p

0,001) y no se encontraron diferencias significativas entre otros grupos.Endostatina

No se encontraron diferencias significativas entre los grupos (p=0,118). Al comparar la PRS con la PRP no se encontró diferencia significativa (p=0,302).

La AU-ROC (IC95%) de la macrovasculares parámetros vasculares y de los biomarcadores investigado asociados a SRP fueron: fiebre AFTOSA (AUC: 0.737 IC del 95%: 0.655–0.819); post-oclusión de la PSV (AUC: 0.681 IC del 95%: 0.593–0.768); post-oclusión de la EDV (AUC: 0.766 IC del 95%: 0.689–A 0,844); RI (AUC: 0.634 IC del 95%: 0.544–0.725), ET-1 (AUC: 0.826 IC del 95%: 0.758–0.895); ADMA (AUC: 0.754 IC del 95%: 0.675–0.832); VEGF (AUC: 0.508 IC del 95%: 0.410–0.606); la endoglina (AUC: 0.914 IC del 95%: 0.870–0.959) y la endostatina (AUC: 0.591 IC del 95%: 0.463–0.720).

Discusión

Presentamos aquí los datos clínicos y de laboratorio de un gran grupo de pacientes con diagnóstico de fenómeno de Raynaud. Se trata de un estudio observacional de cohortes de 109 pacientes con PR que se dividieron en dos subpoblaciones PRP y SRP, esta última en 2 grupos (con o sin lesiones isquémicas periféricas previas).

Claramente, nuestros hallazgos sugieren que la disfunción endotelial sugerida por el aumento de los niveles séricos de ET-1, así como un estado proangiogénico debido al aumento de los niveles séricos de VEGF, ya están presentes en la PRP y al comparar a estos pacientes con SSC de SRP asociada sin DU, no se encontraron diferencias importantes con respecto a los biomarcadores vasculares investigados. Por lo tanto, una información nueva y útil que surge de esta investigación es que la vasculopatía periférica obliterativa severa está presente solo en pacientes con PRS con DU, expresada por el aumento de la resistencia periférica, la baja respuesta de la DMF al esfuerzo cortante, la disminución del VPS y VDE y la IR alta, principalmente como consecuencia de la lesión de la CE con disfunción endotelial asociada a una angiogénesis deteriorada.

RP se produce cuando se altera el equilibrio del tono vascular, favoreciendo la vasoconstricción. Esta activación endotelial y / o daño conduce a reducir la eficacia de los vasodilatadores y / o la sobreproducción de vasoconstrictores.4 Persisten las dudas de si hay sobreproducción de endotelina vasoconstrictora de endotelio-1 (ET-1), subproducción de vasodilatadores como el óxido nítrico (NO) y la prostaciclina, o si están deteriorados en la RP.4 Para complicar aún más el papel del NO, los pacientes con PRS y ESc han aumentado los niveles plasmáticos de un inhibidor endógeno de la NOS endotelial—dimetil arginina asimétrica— (ADMA), lo que ha reducido la producción de NO.12

Como respuesta al aumento del esfuerzo cortante, se liberan varios vasodilatadores, como el NO, las prostaglandinas y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio.13 Esta respuesta se conoce comúnmente como dilatación mediada por flujo (DMF) y se ha utilizado en gran medida para la evaluación de la disfunción dependiente del endotelio. El NO es probablemente el principal mediador de la vasodilatación y la biodisponibilidad reducida del NO ha sido ampliamente aceptada como marcador de disfunción del endotelio.14

En nuestra cohorte, los niveles séricos aumentados de ET-1 estaban presentes en PRP y SRP, pero solo los pacientes con DU asociados a SRP con SSC tenían niveles plasmáticos significativamente aumentados de un inhibidor endógeno de NOS-ADMA endotelial. Esto favorece la disfunción endotelial temprana con sobreproducción de vasoconstrictores (ET-1), incluso en PRP, pero solo en PRP grave con vasculopatía periférica hay una inhibición alterada de NOS endotelial. Además, la DMF endotelial dependiente se deterioró en SRP, mientras que los grupos PRP y control tuvieron una respuesta similar al esfuerzo cortante.

Se han publicado resultados controvertidos con respecto a la evaluación de la disfunción endotelial en pacientes con CPSR. En una revisión sistemática y metaanálisis 15 se analizó la evaluación de la DMF en pacientes con ES, lo que demostró que la mayoría de los estudios (71%) que evaluaron el% de la DMF de la arteria braquial encontraron un porcentaje significativamente menor de DMF de la arteria braquial en pacientes con ES en comparación con los controles. La falta de aumento compensatorio del flujo sanguíneo al estímulo isquémico puede deberse a disfunción endotelial, disminución de la compliance, deterioro de la distensabilidad o aumento de la rigidez arterial.16-18

La prueba de Allen positiva se ha asociado a PR y SSc.19 Se ha notificado la oclusión de la arteria cubital en pacientes con ES como predictor de du20, probablemente debido a la falta de flujo compensatorio de la arteria radial/cubital y al arco palmar incompleto. En este estudio, los pacientes con DU tuvieron pruebas de Allen más positivas en comparación con otros grupos que favorecían la enfermedad macrovascular en estos pacientes.

El daño de las células endoteliales resulta en lesión por isquemia-reperfusión debido al proceso patológico en curso, que inevitablemente evoluciona hacia la subperfusión crónica. La hipoxia crónica debida a la reducción del flujo sanguíneo no se compensa con una angiogénesis eficiente; a pesar de que los biomarcadores angiogénicos elevados VEGF en pacientes con ES pueden ser un intento de inducir neoangiogénesis y neoformación capilar. Sin embargo, el aumento de los niveles séricos de marcadores angiostáticos, como endoglin, angiostatina o endostatina, puede contrarrestar esta actividad.12

CPSR asociada a DU los pacientes expresaron un FCEV más bajo y un aumento de los niveles séricos de endoglina angiostática, lo que sugiere un deterioro del remodelado vascular en respuesta a la isquemia crónica. No se encontraron diferencias significativas cuando se compararon pacientes asociados a CPR y CPR sin lesiones periféricas.

Conclusión

En conclusión la disfunción endotelial y un estímulo proangiogénico ya están presentes en pacientes con PRP. La enfermedad macrovascular, el aumento de la resistencia periférica debido a lesiones estructurales y la alteración de la respuesta al esfuerzo cortante son características de la PRS, especialmente en pacientes con lesiones isquémicas periféricas. Los pacientes asociados a CPR con DU sobreproducen disfunción endotelial (ET-1 y ADMA) y biomarcadores vasculares angiostáticos (endoglin).

Divulgación ética Protección de sujetos humanos y animales

Los autores declaran que no se realizaron experimentos en seres humanos o animales para este estudio.

Confidencialidad de los datos

Los autores declaran que no aparecen datos de pacientes en este artículo.

Derecho a la privacidad y al consentimiento informado

Los autores declaran que no aparecen datos de pacientes en este artículo.

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