leverpatologi hos patienter som dör av COVID-19: en serie av 40 fall inklusive kliniska, histologiska och virologiska data

vi undersökte sekventiellt leversektionerna i de första 44 COVID-19-obduktionerna vid vår institution; emellertid uteslöts fyra för svår autolys vilket resulterade i en kohort på 40 patienter. Den totala medianåldern (IQR) var 70 (66-80) år och 29 (70%) var män. Tjugotre patienter var spansktalande, fem var afroamerikanska och två var kaukasiska (de återstående tio var okända). Sju av patienterna hade dött vid ankomsten och hade antingen inga eller begränsade kliniska data. Mediantiden för vistelsen var 8,5 dagar. Tjugotvå patienter (55%) fick steroider under deras inträde, 19 (47,5%) fick hydroxiklorokin och sex (15%) fick tocilizumab (denna kohort påträffades innan remdesivir användes allmänt, och ingen av dessa patienter fick det). Patientegenskaper och kända komorbiditeter sammanfattas i Tabell 1.

Tabell 1 Sammanfattning av demografi och tidigare sjukdomshistoria (N = 40).

det fanns två patienter med tecken på kronisk leversjukdom, en med alkoholrelaterad cirros och en med en historia av levertransplantation för autoimmunrelaterad leversjukdom och akut cellulär avstötning vid antagningstillfället. Fem patienter hade avbildningsbevis för NAFLD vid antagning. Dessutom hade en patient med avbildningsbevis för steatos också en isolerad anti-hepatit B (HBV) kärnantikroppspositiv med HBV-DNA på låg nivå detekterat.

initiala och maximala laboratorievärden inklusive leverenzymer och inflammatoriska markörer visas i Tabell 2. Median initial och topp AST och ALT var 1-3 gånger den övre gränsen för normal, medan median TB-värden var i det normala intervallet. Njurdysfunktion var vanligt med en median toppkreatinin på 2, 64 mg/dl (övre normalgräns = 0, 98 mg/dl för kvinnor och 1, 30 mg/dl för män). Mediantoppnivåer av inflammatoriska markörer inklusive CRP (268 mg/l, övre normalgräns = 10 mg/l), ferritin (1810 ng/ml, övre normalgräns = 150 ng/ml för kvinnor, 400 ng/ml för män), D-dimer (9, 6 kg/ml, övre normalgräns = 0, 8 kg/ml) och IL-6 (>315 pg/ml, övre normalgräns = 5 kg/ml) var alla markant förhöjda. Det fanns inga signifikanta samband mellan laboratorievärden och någon specifik histologisk egenskap (data visas inte).

Tabell 2 Sammanfattning av laboratorieresultat.

grovt visade två lever fibros och en hade abscesser, de återstående leveren visade varierande grader av steatos, trängsel och ischemi, men ingen annan signifikant grov patologi. Histologiskt var de vanligaste fynden makrovesikulär steatos, mild akut hepatit och minimal till mild portalinflammation. Olika mindre frekventa fynd observerades också. Resultaten beskrivs nedan och viktiga resultat sammanfattas i tabell 3. Eftersom fokus för denna studie är leverpatologi ansågs lungorna endast i samband med hur lungfynden kan relatera till leverskada. Sammantaget hade 29 av 40 patienter (73%) bevis på ALI histologiskt (lungens grova utseende granskades inte för denna studie). Patienterna med ALI skilde sig inte från de utan med avseende på någon av de laboratorievariabler vi katalogiserade eller till några histologiska fynd (data visas inte). Det fanns emellertid en trend mot ökat CRP i serum i ALI-gruppen (282 mg/L mot 218 mg/l, p = 0,07).

tabell 3 Sammanfattning av patologiska parametrar (N = 40).

steatos

steatos var vanligt och påverkade 30 patienter (75%), Fig. 1a. fettdroppar var övervägande makrovesikulära och inget fall av sann mikrovesikulär steatos påträffades. Två fall (7%) hade aktiv steatohepatit med ballong och Mallory–Denk kroppar. Nitton patienter (48%) hade lätt fett (6-33%), sex patienter (15%) hade måttligt fett (34-66%) och fem patienter (12%) hade märkt fett (>67%). Vanligtvis var fettet panlobulärt (zonerna 1, 2 och 3; periportal till centrilobular, 18 fall, 53%). Fettet begränsades till den centrilobulära regionen (zon 3) i sju fall (21%), medan det var beläget i zonerna 2 och 3 i tre fall (8, 8%). Tio (33%) fall hade ”felaktigt” fett, där steatosen var mild, men fettet involverade periportala (zon 1) hepatocyter. Ett BMI beräknades hos 32 patienter. Två av 32 hade ett BMI över 35. Det fanns ingen korrelation mellan BMI och procent steatos (Spearmans r = -0,04, p = 0,84). På samma sätt fanns det ingen koppling mellan vistelsens längd och procent steatos (p = 0.57) eller distribution (zonalitet) av steatos (p = 0,80). Hälften av patienterna i vilka vi hade data (18 av 36) var diabetiker. Att ha en historia av diabetes mellitus var inte associerad med procentuell steatos (p = 0, 48) eller distribution av steatos (p = 0, 43). Behandling med kortikosteroider var inte associerad med procentuell steatos (p = 0, 35) eller distribution av steatos (p = 0, 87).

Fig. 1: vanliga obduktionsfynd.
figur1

a ett exempel på markerad steatos som involverar alla tre zonerna (100 xnumx xnumx xnumx). Denna patient hade ett kroppsmassindex på 25. B ett typiskt fokus för lobulär nekroinflammation, som huvudsakligen består av lymfocyter med Blandat apoptotiskt skräp (600 xnumx xnumx). c en enda apoptotisk hepatocyt (pil, 600 xnumx xnumx). Panel d tas från ett av de sällsynta fallen med gränssnittshepatit (200 i 200). Alla bilder visar hematoxylin och eosin färgade diabilder.

akut hepatit

totalt 20 fall (50%) visade egenskaper hos akut hepatit, definierad som närvaron av lobulär nekroinflammation, Fig. 1b. dessa foci innehöll lymfocyter och sällsynta histiocyter. Plasmaceller var sällsynta. Sexton av dessa fall var av mild svårighetsgrad (80%) och fyra var av måttlig svårighetsgrad (20%). Ingen allvarlig hepatit (t.ex. submassiv nekros, massiv levernekros, överbryggande nekros) påträffades. Fyra patienter utan nekroinflammation visade sällsynta, individuella apoptotiska hepatocyter. Med tanke på fokuseringen av fyndet (en eller två sådana celler i en eller två delar av levern) är betydelsen av denna observation osäker. Sex fall med lobulär nekroinflammation visade också enstaka enskilda apoptotiska hepatocyter, Fig. 1c. Lobulära mitoser sågs i tre fall (8%). Två av dessa fall hade också akut hepatit, medan ett inträffade i en allograft som inte visade aktiv hepatit. Det fanns inga samband mellan lobulär nekroinflammation och vistelsens längd (p = 0,87), hydroxiklorokinbehandling (p = 0,73) eller administrering av tocilizumab (p = 0,17).

Portalinflammation

tjugo patienter (50%) hade portalinflammation. Tre fall hade gränssnitt hepatit (motsvarande Batts–Ludwig Grad 2, fikon. 1d), medan 17 endast hade minimalt ökade portalmononukleära celler (lymfocyter och få portalmakrofager). Ett av fallen med gränssnitt inträffade i en allograft med nyligen svår avstötning med autoimmuna egenskaper (ACR-AIH). Eosinofiler och neutrofiler var sällsynta och inte framträdande i alla fall. En tillfällig plasmacell var närvarande, men i inget av fallen var de tillräckligt signifikanta för att åberopa övervägande av autoimmun hepatit eller läkemedelsinducerad leverskada med autoimmuna egenskaper (DILI-AIH), med undantag för ACR-AIH-fallet. Inget fall visade lymfoida aggregat. Sammantaget hade 6 av de 20 patienterna inga tecken på lobulär/akut hepatit. Av dessa var ACR-AIH-patienten och två kom in i akutmottagningen i hjärt-lungstopp och utan historia i vårt system. Det fanns inga samband mellan portalinflammation och vistelsens längd (p = 0,86), hydroxiklorokinbehandling (p = 0,20) eller administrering av tocilizumab (p = 0,10).

Perimortem patologi

i fall med akuta, allvarliga hjärtdysfunktionsområden med trängsel (höger hjärtsvikt) och ischemi (vänster hjärtsvikt) är vanliga oavsett etiologi. I vår serie uppvisade 32 (78%) patienter trängsel och 16 (40%) uppvisade centrilobulär ischemisk nekros.

Biliärfynd

femton (38%) fall hade lobulär kolestas, i allmänhet mild och fokal. Fyra av dessa 15 fall (10% av serien) hade duktulär kolestas, vilket indikerar sepsis. Interlobulära gallkanaler var närvarande i en normal fördelning i alla fall (ingen duktopeni) och kanalerna uppträdde normalt (rörformiga strukturer sammansatta av kolangiocyter med bibehållen polaritet) i 39 av 40 fall (ACR-AIH-fallet hade kanaldysmorfi).

vaskulär patologi

inget av fallen hade diffus vaskulär patologi; emellertid identifierades fokala fynd. Fleboskleros, som påminner om veno-ocklusiv sjukdom (VOD) var närvarande i sex fall, Fig. 2a. i fem fall inträffade detta i en portalvenule, men ett fall hade involvering av den centrala venen. Portalarterioler var onormala i nio fall. Tre av dessa hade arteriolär muskelhyperplasi, Fig. 2b. varje fall med muskelhypertrofi hos portalarteriolerna hade också venös fleboskleros. Fyra fall hade hyalinos av kärlväggen (Fig. 2b). Två fall hade fibrinoidnekros med endotel apoptos (Fig. 2c). Sinusformad mikrotrombi var närvarande i sex fall (Fig. 2d). C4d immunohistokemi (IHC) utfördes på tio fall och var negativ (antingen helt eller nästan helt negativ i alla fall).

Fig. 2: vaskulära fynd.
figur2

en Fleboskleros (pil) som involverar en portal venule. B Portal arteriolär muskelhyperplasi (nedre pilen), ett resultat som endast observerades i fall med fleboskleros. Den övre pilen belyser hyalinos av en mindre gren av portalarteriolen. C en portalkanal där en liten gren av portalvenule hade apoptotiska endotelceller och fokal fibrinoidnekros (pil). d en sinusformad trombus. Alla bilder avbildar hematoxylin och eosin färgade diabilder förstorad 600.

granulom

tre fall hade granulomatös inflammation. Ett fall hade portal-och lobulära granulom som påminner om ”fibrinring” morfologi, Fig. 3a. Denna patient hade behandlats med ett antal potentiellt hepatotoxiska läkemedel under hela sjukhuskursen inklusive hydroxiklorokin och tocilizumab för svår COVID-19, liksom amiodaron för förmaksflimmer och ceftriaxon och piperacillin/tazobactam för infektion. En patient hade flera nekrotiserande granulom som bildade grovt märkbara abscesser och hade strukturer som tyder på Schistosomaägg. Det slutliga fallet visade portalfria nekrotiserande granulom i två portalkanaler och liknade primär biliär kolangit (PBC). Patienten var dock manlig, hade ingen känd historia av PBC och hade ett normalt alkaliskt fosfatas.

Fig. 3: Ovanliga och ovanliga fynd.
figur3

en framträdande lobulära granulom som liknar fibrinring granulom som inträffade i en patient på flera mediciner(000 xnumx xnumx xnumx). Panel b demonstrerar ”trombotiska kroppar” (pilar), medan insatsen demonstrerar CD61-positivitet i strukturerna, vilket tyder på att de till stor del består av blodplättar (600 xnumx xnumx). Huvudpaneler visar hematoxylin och eosin färgade diabilder, medan infälld är anti-CD61(600 xnumx xnumx xnumx).

trombotiska kroppar

två fall hade bleka ovoid sinusformiga inklusioner, som vid låg effekt liknade apoptotiska hepatocyter. Vid noggrann undersökning blev det uppenbart att dessa inneslutningar var närvarande i de sinusformiga utrymmena, Fig. 3b. vi färgade dessa med CD61, vilket var positivt (Fig. 3B infälld), som stöder att dessa aggregat var rika på blodplättar. Vi valde att hänvisa till dessa strukturer som ” trombotiska kroppar.”

Viral PCR

PCR utfördes på 20 obduktionslever och var positiv i 11 (55%) Från 10 kopior till 9254 kopior/aucl RNA. Det längsta intervallet mellan initial diagnos med nasofaryngeal swab och död var 25 dagar och medianen var 13 dagar. Det fanns inget samband mellan tid från initial diagnos (positiv nasofaryngeal swab) och sannolikhet för PCR-positivitet i levern vid obduktion (p = 0,51). Vi undersökte om PCR-positivitet var associerad med några laboratorieparametrar (Tabell 4). Median topp ASAT var högre bland patienter med positiv PCR jämfört med negativ (239 respektive 86 U/l) även om detta inte nådde statistisk signifikans (p = 0,063). Dessutom var toppferritin (3623 mot 1014 ng/ml, p = 0, 048) och toppkreatinin (4, 50 mot 2, 02 mg/dl, p = 0, 025) signifikant högre bland PCR-positiva patienter. Det fanns inga signifikanta korrelationer mellan PCR-positivitet och något histologiskt fynd inklusive trängsel (kompletterande Tabell 1).

Tabell 4 laboratorieresultat bland stratifierade med PCR-positivitet (N = 20).

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.