patologie hepatică la pacienții care mor de COVID-19: o serie de 40 de cazuri incluzând date clinice, histologice și virologice

am examinat secvențial secțiunile hepatice ale primelor 44 de autopsii COVID-19 la instituția noastră; cu toate acestea, patru au fost excluse pentru autoliză severă rezultând o cohortă de 40 de pacienți. Vârsta mediană generală (IQR) a fost de 70 (66-80) ani și 29 (70%) au fost bărbați. Douăzeci și trei de pacienți erau hispanici, cinci erau afro-americani și doi erau caucazieni (restul de zece erau necunoscuți). Șapte dintre pacienți au murit la sosire și nu aveau date clinice sau date limitate. Durata mediană a șederii a fost de 8,5 zile. Douăzeci și doi de pacienți (55%) au primit steroizi în timpul admiterii, 19 (47,5%) au primit hidroxiclorochină, iar șase (15%) au primit tocilizumab (această cohortă a fost întâlnită înainte ca remdesivir să fie utilizat pe scară largă și niciunul dintre acești pacienți nu a primit-o). Caracteristicile pacientului și comorbiditățile cunoscute sunt rezumate în tabelul 1.

Tabelul 1 Rezumatul datelor demografice și al istoricului medical anterior (N = 40).

au existat doi pacienți cu dovezi de boală hepatică cronică, unul cu ciroză legată de alcool și unul cu antecedente de transplant hepatic pentru boală hepatică autoimună și respingere celulară acută la momentul internării. Cinci pacienți au avut dovezi imagistice de NAFLD la internare. În plus, un pacient cu dovezi imagistice de steatoză a avut, de asemenea, un anticorp Central izolat anti-hepatită B (VHB) pozitiv cu ADN HBV de nivel scăzut detectat.

valorile inițiale și maxime de laborator, inclusiv enzimele hepatice și markerii inflamatori, sunt prezentate în tabelul 2. Valorile medii inițiale și maxime AST și ALT au fost de 1-3 ori limita superioară a valorilor normale, în timp ce valorile medii ale TB au fost în intervalul normal. Disfuncția renală a fost frecventă cu o valoare mediană a creatininei maxime de 2,64 mg/dl (limita superioară a valorilor normale = 0,98 mg/dl la femei și 1,30 mg/dl la bărbați). Valorile maxime mediane ale markerilor inflamatori, inclusiv CRP (268 mg/l, limita superioară a normalului = 10 mg/l), feritina (1810 ng/ml, limita superioară a normalului = 150 ng/ml pentru femei, 400 ng/ml pentru bărbați), D-dimerul (9,6 hectolitri/ml, limita superioară a normalului = 0,8 octogoni/ml) și IL-6 (>315 pg/ml, limita superioară a normalului = 5 pg/ml) au fost toate semnificativ crescute. Nu au existat asocieri semnificative între valorile de laborator și nicio caracteristică histologică specifică (datele nu sunt prezentate).

Tabelul 2 Rezumatul rezultatelor de laborator.

în mod grosolan, doi ficat au prezentat fibroză și unul a avut abcese, ficatul rămas a prezentat grade diferite de steatoză, congestie și ischemie, dar nici o altă patologie brută semnificativă. Din punct de vedere histologic, cele mai frecvent întâlnite au fost steatoza macrovesiculară, hepatita acută ușoară și inflamația portală minimă până la ușoară. De asemenea, au fost observate diverse constatări mai puțin frecvente. Constatările sunt descrise mai jos, iar constatările majore sunt rezumate în tabelul 3. Deoarece accentul acestui studiu este patologia hepatică, plămânii au fost luați în considerare numai în contextul modului în care constatările pulmonare se pot referi la leziuni hepatice. În general, 29 din 40 de pacienți (73%) au prezentat dovezi histologice ale lui ALI (aspectul brut al plămânilor nu a fost revizuit pentru acest studiu). Pacienții cu ALI nu diferă de cei fără în ceea ce privește niciuna dintre variabilele de laborator pe care le-am catalogat sau orice constatări histologice (datele nu sunt prezentate). Cu toate acestea, a existat o tendință de creștere a CRP seric în grupul ALI (282 mg/l față de 218 mg/l, p = 0, 07).

Tabelul 3 Rezumatul parametrilor patologici (N = 40).

steatoza

steatoza a fost frecventă, afectând 30 de pacienți (75%), Fig. 1A. picăturile de grăsime au fost predominant macrovesiculare și nu a fost întâlnit niciun caz de steatoză microvesiculară adevărată. Două cazuri (7%) au avut steatohepatită activă cu baloane și corpuri Mallory–Denk. Nouăsprezece pacienți (48%) au prezentat grăsimi ușoare (6-33%), șase pacienți (15%) au prezentat grăsimi moderate (34-66%) și cinci pacienți (12%) au prezentat grăsimi marcate (>67%). Cel mai frecvent, grăsimea a fost panlobulară (zonele 1, 2 și 3; periportal la centrilobular, 18 cazuri, 53%). Grăsimea a fost limitată la regiunea centrilobulară (zona 3) în șapte cazuri (21%), în timp ce a fost localizată în zonele 2 și 3 în trei cazuri (8,8%). Zece (33%) cazuri au avut grăsime „nepotrivită”, în care steatoza a fost ușoară, dar grăsimea a implicat hepatocite periportale (zona 1). Un IMC a fost calculat la 32 de pacienți. Două din 32 au avut un IMC peste 35. Nu a existat nicio corelație între IMC și steatoza procentuală (R Spearman = -0,04, p = 0,84). În mod similar, nu a existat nicio asociere între durata șederii și steatoza procentuală (p = 0.57) sau distribuția (zonalitatea) steatozei (p = 0,80). Jumătate dintre pacienții la care am avut date (18 din 36) au fost diabetici. Având un istoric de diabet zaharat nu a fost asociat cu steatoza procentuală (p = 0,48) sau distribuția steatozei (p = 0,43). Tratamentul cu corticosteroizi nu a fost asociat cu steatoza procentuală (p = 0,35) sau distribuția steatozei (p = 0,87).

Fig. 1: constatări comune ale autopsiei.
figura1

a un exemplu de steatoză marcată care implică toate cele trei zone (100). Acest pacient a avut un indice de masă corporală de 25. B un focar tipic de necroinflamație lobulară, format în principal din limfocite cu resturi apoptotice amestecate (000). c un singur hepatocit apoptotic (săgeată, 600). Panoul d este luat dintr-unul dintre cazurile rare cu hepatită de interfață (200). Toate imaginile prezintă diapozitive colorate cu hematoxilină și eozină.

hepatită acută

un total de 20 de cazuri (50%) au prezentat caracteristici ale hepatitei acute, definite ca prezența necroinflamației lobulare, Fig. 1b. aceste focare conțineau limfocite și histiocite rare. Celulele plasmatice au fost rare. Șaisprezece dintre aceste cazuri au fost de severitate ușoară (80%) și patru au fost de severitate moderată (20%). Nu a fost întâlnită hepatită severă (de exemplu necroză submasivă, necroză hepatică masivă, necroză punte). Patru pacienți fără necroinflamație au prezentat hepatocite apoptotice rare, individuale. Având în vedere focalitatea constatării (una sau două astfel de celule în una sau două secțiuni ale ficatului), semnificația acestei observații este incertă. Șase cazuri cu necroinflamație lobulară au demonstrat, de asemenea, hepatocite apoptotice individuale ocazionale, Fig. 1c. Mitozele lobulare au fost observate în trei cazuri (8%). Două dintre aceste cazuri au avut, de asemenea, hepatită acută, în timp ce unul a apărut într-o alogrefă care nu a demonstrat hepatită activă. Nu au existat asocieri între necroinflamația lobulară și durata șederii (p = 0,87), tratamentul cu hidroxiclorochină (p = 0,73) sau administrarea tocilizumab (p = 0,17).

inflamație portală

douăzeci de pacienți (50%) au avut inflamație portală. Trei cazuri au avut hepatită de interfață (echivalent cu gradul 2 Batts-Ludwig, Fig. 1d), în timp ce 17 au avut doar celule mononucleare portal minim crescute (limfocite și puține macrofage portal). Unul dintre cazurile cu interfață a apărut într-o alogrefă cu respingere severă recentă cu caracteristici autoimune (ACR-AIH). Eozinofilele și neutrofilele au fost rare și nu au fost proeminente în niciun caz. O celulă plasmatică ocazională a fost prezentă, dar în niciunul dintre cazuri nu au fost suficient de semnificative pentru a invoca luarea în considerare a hepatitei autoimune sau a leziunilor hepatice induse de medicamente cu caracteristici autoimune (DILI-AIH), cu excepția cazului ACR-AIH. Nici un caz nu a demonstrat agregate limfoide. În general, 6 din cei 20 de pacienți nu au prezentat dovezi de hepatită lobulară/acută. Dintre aceștia, unul a fost pacientul ACR-AIH și doi au intrat în camera de urgență în stop cardiopulmonar și fără istoric în sistemul nostru. Nu au existat asocieri între inflamația portalului și durata șederii (p = 0, 86), tratamentul cu hidroxiclorochină (p = 0, 20) sau administrarea tocilizumab (p = 0, 10).

patologie Perimortem

în cazurile cu disfuncție cardiacă acută severă, zonele de congestie (insuficiență cardiacă dreaptă) și ischemie (insuficiență cardiacă stângă) sunt frecvente indiferent de etiologie. În seria noastră, 32 (78%) pacienți au prezentat congestie și 16 (40%) au prezentat necroză ischemică centrilobulară.

constatări biliare

cincisprezece (38%) cazuri au avut colestază lobulară, în general ușoară și focală. Patru dintre aceste 15 cazuri (10% din serii) au avut colestază ductulară, indicativă a sepsisului. Canalele biliare interlobulare au fost prezente într-o distribuție normală în toate cazurile (fără ductopenie), iar canalele au apărut normal (structuri tubulare compuse din colangiocite cu polaritate menținută) în 39 din 40 de cazuri (cazul ACR-AIH a avut dismorfie de canal).

patologie vasculară

niciunul dintre cazuri nu a prezentat patologie vasculară difuză; cu toate acestea, au fost identificate constatări focale. Fleboscleroza, care amintește de boala veno-ocluzivă (VOD) a fost prezentă în șase cazuri, Fig. 2a.în cinci cazuri, acest lucru a avut loc într-un portal venule, dar un caz a avut implicarea venei centrale. Arteriolele portale au fost anormale în nouă cazuri. Trei dintre acestea au avut hiperplazie musculară arteriolară, Fig. 2b. fiecare caz cu hipertrofie musculară a arteriolelor portale a avut, de asemenea, fleboscleroză venoasă. Patru cazuri au avut hialinoză a peretelui vasului (Fig. 2b). Două cazuri au avut necroză fibrinoidă cu apoptoză endotelială (Fig. 2c). Microtrombii sinusoidali au fost prezenți în șase cazuri (Fig. 2d). Imunohistochimia C4d (IHC) a fost efectuată pe zece cazuri și a fost negativă (fie în întregime, fie aproape în întregime negativă în toate cazurile).

Fig. 2: constatări vasculare.
figura2

o fleboscleroză (săgeată) care implică un portal venule. B hiperplazia musculară arteriolară portală (săgeata inferioară), o constatare care a fost observată numai în cazurile cu fleboscleroză. Săgeata superioară evidențiază hialinoza unei ramuri mai mici a arteriolului portal. c un tract portal în care o ramură mică a venulei portal avea celule endoteliale apoptotice și necroză fibrinoidă focală (săgeată). d un tromb sinusoidal. Toate imaginile prezintă diapozitive colorate cu hematoxilină și eozină mărite cu 600 de pixeli.

granuloame

trei cazuri au avut inflamație granulomatoasă. Un caz a avut granuloame portal și lobulare care amintesc de morfologia „inelului fibrinic”, Fig. 3a. Acest pacient a fost tratat cu o serie de medicamente potențial hepatotoxice pe tot parcursul spitalului, inclusiv hidroxiclorochină și tocilizumab pentru COVID-19 sever, precum și amiodaronă pentru fibrilație atrială și ceftriaxonă și piperacilină/tazobactam pentru infecție. Un pacient a avut mai multe granuloame necrotizante formând abcese extrem de apreciabile și a avut structuri sugestive pentru ouăle de Schistosom. Cazul final a demonstrat granuloame portal non-necrotizante în două tracturi portal și seamănă cu colangita biliară primară (PBC). Cu toate acestea, pacientul era bărbat, nu avea antecedente cunoscute de PBC și avea o fosfatază alcalină normală.

Fig. 3: descoperiri neobișnuite și neobișnuite.
figura3

un granuloame lobulare proeminente asemănătoare granuloamelor inelului fibrinic care au apărut la un pacient cu mai multe medicamente (400). Panoul b demonstrează „corpuri trombotice” (săgeți), în timp ce inserția demonstrează pozitivitatea CD61 în structuri, sugerând că acestea sunt compuse în mare parte din trombocite (600). Panourile principale prezintă diapozitive colorate cu hematoxilină și eozină, în timp ce inserția este anti-CD61 (600).

corpurile trombotice

două cazuri au avut incluziuni sinusoidale ovoide palide, care la putere redusă seamănă cu hepatocitele apoptotice. La o examinare atentă, a devenit evident că aceste incluziuni erau prezente în spațiile sinusoidale, Fig. 3b. le-am colorat cu CD61, care a fost pozitiv (Fig. 3B inset), susținând că aceste agregate erau bogate în trombocite. Am ales să ne referim la aceste structuri ca ” corpuri trombotice.”

PCR Viral

PCR a fost efectuat pe 20 de ficat de autopsie și a fost pozitiv în 11 (55%) variind de la 10 copii la 9254 copii/ARN-ul unqull. Cel mai lung interval dintre diagnosticul inițial prin tampon nazofaringian și deces a fost de 25 de zile, iar mediana a fost de 13 zile. Nu a existat nicio relație între timpul de la diagnosticul inițial (tampon nazofaringian pozitiv) și probabilitatea pozitivității PCR în ficat la autopsie (p = 0,51). Am investigat dacă pozitivitatea PCR a fost asociată cu parametrii de laborator (Tabelul 4). Valoarea mediană a AST maximă a fost mai mare în rândul pacienților cu PCR pozitiv comparativ cu cea negativă (239 vs.86 U/L, respectiv), deși aceasta nu a atins semnificația statistică (p = 0,063). În plus, vârful feritinei (3623 vs.1014 ng/ml, p = 0, 048) și vârful creatininei (4, 50 vs. 2, 02 mg/dl, p = 0, 025) au fost semnificativ mai mari în rândul pacienților PCR pozitivi. Nu au existat corelații semnificative între pozitivitatea PCR și orice constatare histologică, inclusiv congestia (tabelul suplimentar 1).

Tabelul 4 Rezultatele de laborator în rândul stratificat prin pozitivitate PCR (N = 20).

Lasă un răspuns

Adresa ta de email nu va fi publicată.