patologia Hepática em pacientes morrendo de COVID-19: uma série de 40 casos, incluindo clínicos, histológicos e virológico de dados

Nós sequencialmente examinou o fígado seções do primeiro 44 COVID-19 autópsias em nossa instituição; no entanto, quatro foram excluídos por graves autólise, resultando em um grupo de 40 pacientes. A mediana geral de idade (IQR) foi de 70 (66-80) anos e 29 (70%) eram homens. Vinte e três pacientes eram hispânicos, cinco afro-americanos e dois caucasianos (os dez restantes eram desconhecidos). Sete dos pacientes morreram na chegada e não tinham dados clínicos limitados ou limitados. O tempo médio de permanência foi de 8,5 dias. Vinte e dois pacientes (55%) receberam esteróides durante a admissão, 19 (47,5%) receberam hidroxicloroquina e seis (15%) receberam tocilizumab (esta coorte foi encontrada antes do remdesivir ser amplamente utilizado, e nenhum desses pacientes o recebeu). As características do paciente e as comorbidades conhecidas estão resumidas na Tabela 1.

Tabela 1 Resumo da demografia e histórico médico passado (n = 40).

havia dois pacientes com evidência de doença hepática crônica, um com cirrose relacionada ao álcool e outro com história de transplante de fígado para doença hepática relacionada à autoimunidade e rejeição celular aguda no momento da admissão. Cinco pacientes apresentaram evidências de imagem de DHGNA na admissão. Além disso, um paciente com evidência de imagem de esteatose também teve um anticorpo Central anti-hepatite B isolado (HBV) positivo com DNA de HBV de baixo nível detectado.

valores laboratoriais iniciais e máximos, incluindo enzimas hepáticas e marcadores inflamatórios, são apresentados na Tabela 2. A mediana inicial e Pico AST e ALT foram 1-3 vezes o limite superior do normal, enquanto os valores medianos de TB estavam na faixa normal. A disfunção renal foi comum com um pico mediano de creatinina de 2,64 mg / dl (limite superior do normal = 0,98 mg/dl para mulheres e 1,30 mg/dl para homens). Mediana do pico dos níveis de marcadores inflamatórios, incluindo a PCR (268 mg/l, limite superior do normal) = 10 mg/l), ferritina (1810 ng/ml, limite superior do normal = 150 ng/ml para as mulheres, a 400 ng/ml para homens), D-dímero (9.6 µg/ml, limite superior do normal = 0.8 µg/ml) e IL-6 (>315 pg/ml, limite superior do normal = 5 pg/ml) foram significativamente elevada. Não houve associações significativas entre os valores laboratoriais e qualquer característica histológica específica (dados não mostrados).

Tabela 2 Resumo dos resultados laboratoriais.

grosseiramente, dois fígados apresentaram fibrose e um teve abscessos, os fígados restantes apresentaram graus variados de esteatose, congestão e isquemia, mas nenhuma outra patologia grave significativa. Histologicamente, os achados mais encontrados foram esteatose macrovesicular, hepatite aguda leve e inflamação portal mínima a leve. Vários achados menos frequentes também foram observados. Os achados são descritos abaixo e os principais achados estão resumidos na Tabela 3. Como o foco deste estudo é a patologia hepática, os pulmões foram considerados apenas no contexto de como os achados pulmonares podem estar relacionados à lesão hepática. No geral, 29 dos 40 pacientes (73%) apresentaram evidências de ALI histologicamente (a aparência bruta dos pulmões não foi revisada para este estudo). Os pacientes com ALI não diferiram daqueles sem em relação a nenhuma das variáveis laboratoriais que catalogamos, ou a quaisquer achados histológicos (dados não mostrados). Houve, no entanto, uma tendência para o aumento da PCR sérica no grupo ALI (282 mg/l vs. 218 mg/l, p = 0,07).

Tabela 3 Resumo dos parâmetros patológicos (n = 40).

esteatose

esteatose foi comum, afetando 30 pacientes (75%), Fig. 1A. as gotículas de gordura eram predominantemente macrovesiculares e nenhum caso de esteatose microvesicular verdadeira foi encontrado. Dois casos (7%) apresentaram esteato–hepatite ativa com balonismo e corpos de Mallory-Denk. Dezenove pacientes (48%) tinham gordura leve (6-33%), seis pacientes (15%) tinham gordura moderada (34-66%) e cinco pacientes (12%) tinham gordura marcada (>67%). Mais comumente, a gordura era panlobular (zonas 1, 2 e 3; periportal a centrilobular, 18 casos, 53%). A gordura foi restrita à região centrilobular (zona 3) em sete casos (21%), enquanto estava localizada nas zonas 2 e 3 em três casos (8,8%). Dez (33%) casos apresentaram gordura “incompatível”, na qual a esteatose foi leve, mas a gordura envolveu hepatócitos periportais (zona 1). Um IMC foi calculável em 32 pacientes. Dois dos 32 tinham um IMC acima de 35. Não houve correlação entre IMC e esteatose percentual (Spearman’S r = -0,04, p = 0,84). Da mesma forma, não houve associação entre o tempo de permanência e a esteatose percentual (p = 0.57) ou distribuição (zonalidade) de esteatose (p = 0,80). Metade dos pacientes nos quais tínhamos Dados (18 de 36) eram diabéticos. Ter Histórico de diabetes mellitus não foi associado a esteatose percentual (p = 0,48) ou distribuição de esteatose (p = 0,43). O tratamento com corticosteroides não foi associado a esteatose percentual (p = 0,35) ou distribuição de esteatose (p = 0,87).

Fig. 1: resultados comuns da autópsia.
figura1

um exemplo de marcado esteatose envolvendo todas as três zonas (×100). Este paciente tinha um índice de massa corporal de 25. B um foco típico de necroinflamação lobular, composto predominantemente por linfócitos com detritos apoptóticos misturados (×600). C um único hepatócito apoptótico (seta, ×600). O painel d é retirado de um dos casos raros com hepatite de interface (×200). Todas as imagens retratam lâminas manchadas de hematoxilina e eosina.

hepatite Aguda

Um total de 20 casos (50%) apresentaram características de hepatite aguda, definida como a presença de lobular necroinflammation, Fig. 1b. esses focos continham linfócitos e histiócitos raros. As células plasmáticas eram raras. Dezesseis desses casos foram de gravidade leve (80%) e quatro de gravidade moderada (20%). Não foi encontrada hepatite grave (por exemplo, necrose submassiva, necrose hepática maciça, necrose de Ponte). Quatro pacientes sem necroinflamação apresentaram hepatócitos apoptóticos individuais raros. Dada a focalidade do achado (uma ou duas dessas células em uma ou duas seções do fígado), o significado dessa observação é incerto. Seis casos com necroinflamação lobular também demonstraram hepatócitos apoptóticos individuais ocasionais, Fig. 1c. Mitoses lobulares foram observadas em três casos (8%). Dois desses casos também tiveram hepatite aguda, enquanto um ocorreu em um aloenxerto que não demonstrou hepatite ativa. Não houve associação entre necroinflamação lobular e tempo de permanência (p = 0,87), tratamento com hidroxicloroquina (p = 0,73) ou administração de tocilizumabe (p = 0,17).

inflamação Portal

vinte pacientes (50%) apresentaram inflamação portal. Três casos tiveram hepatite de interface (equivalente a Batts-Ludwig grau 2, Fig. 1D), enquanto 17 tinham apenas células mononucleares portal minimamente aumentadas (linfócitos e poucos macrófagos portal). Um dos casos COM interface ocorreu em um aloenxerto com rejeição grave recente com características autoimunes (ACR-AIH). Eosinófilos e neutrófilos eram raros e não proeminentes em nenhum caso. Uma célula plasmática ocasional estava presente, mas em nenhum dos casos eles foram significativos o suficiente para invocar a consideração de hepatite autoimune ou lesão hepática induzida por drogas com características autoimunes (DILI-AIH), com exceção do caso ACR-AIH. Nenhum caso demonstrou agregados linfóides. No geral, 6 dos 20 pacientes não apresentaram evidências de hepatite lobular/aguda. Destes foi o paciente ACR-AIH e dois entraram na sala de emergência em parada cardiopulmonar, e sem história em nosso sistema. Não houve associação entre inflamação portal e tempo de permanência (p = 0,86), tratamento com hidroxicloroquina (p = 0,20) ou administração de tocilizumabe (p = 0,10).

patologia Perimortem

em casos com áreas de disfunção cardíaca aguda e grave de congestão (insuficiência cardíaca direita) e isquemia (insuficiência cardíaca esquerda) são comuns independentemente da etiologia. Em nossa série, 32 (78%) pacientes apresentaram congestão e 16 (40%) apresentaram necrose isquêmica centrilobular.

achados biliares

quinze (38%) casos apresentaram colestase lobular, geralmente leve e focal. Quatro desses 15 casos (10% das séries) apresentaram colestase ductular, indicativa de sepse. Os ductos biliares interlobulares estavam presentes em uma distribuição normal em todos os casos (sem ductopenia) e os ductos eram de aparência normal (estruturas tubulares compostas de colangiócitos com polaridade mantida) em 39 dos 40 casos (o caso ACR-AIH tinha dismorfia do ducto).

patologia Vascular

nenhum dos casos apresentava patologia vascular difusa; no entanto, foram identificados achados focais. A flebosclerose, que lembra a doença veno-oclusiva (VOD), estava presente em seis casos, Fig. 2a. em cinco casos, isso ocorreu em uma veia porta, mas um caso teve envolvimento da veia central. As arteríolas portais foram anormais em nove casos. Três deles apresentavam hiperplasia muscular arteriolar, Fig. 2b. cada caso com hipertrofia muscular das arteríolas portais também apresentava flebosclerose venosa. Quatro casos tiveram hialinose da parede do vaso (Fig. 2b). Dois casos apresentaram necrose fibrinóide com apoptose endotelial (Fig. 2c). Microtrombos sinusoidais estavam presentes em seis casos (Fig. 2d). A imunohistoquímica C4d (IHC) foi realizada em dez casos e foi negativa (total ou quase totalmente negativa em todos os casos).

Fig. 2: achados vasculares.
Figura 2

uma Flebosclerose (flecha) envolvendo uma veia portal. B hiperplasia muscular arteriolar Portal (seta inferior), achado que só foi observado em casos de flebosclerose. A seta superior destaca a hialinose de um ramo menor da arteríola portal. C um trato portal no qual um pequeno ramo da veia porta tinha células endoteliais apoptóticas e necrose fibrinóide focal (seta). d um trombo sinusoidal. Todas as imagens retratam lâminas manchadas de hematoxilina e eosina ampliadas ×600.

Granulomas

Três casos tiveram inflamação granulomatosa. Um caso apresentava granulomas portal e lobulares reminiscentes da morfologia do “anel de fibrina”, Fig. 3a. Este paciente foi tratado com uma série de medicamentos potencialmente hepatotóxicos durante todo o curso hospitalar, incluindo hidroxicloroquina e tocilizumabe para COVID-19 grave, bem como amiodarona para fibrilação atrial e ceftriaxona e piperacilina/tazobactam para infecção. Um paciente apresentava múltiplos granulomas necrosantes formando abcessos grosseiramente apreciáveis e tinha estruturas sugestivas de ovos de Esquistossoma. O caso final demonstrou granulomas portal não necrosantes em dois tratos portais e assemelhava-se a colangite biliar primária (CBP). No entanto, o paciente era do sexo masculino, não tinha histórico conhecido de PBC e tinha uma fosfatase alcalina normal.

Fig. 3: achados incomuns e incomuns.
figura3

granulomas lobulares proeminentes que se assemelham a granulomas de anel de fibrina que ocorreram em um paciente em múltiplos medicamentos (×400). O painel B demonstra “corpos trombóticos” (setas), enquanto a inserção demonstra positividade CD61 nas estruturas, sugerindo que eles são compostos em grande parte de plaquetas (×600). Os painéis principais retratam lâminas manchadas de hematoxilina e eosina, enquanto a inserção é anti-CD61 (×600).

corpos trombóticos

dois casos apresentaram inclusões sinusoidais ovóides pálidas, que em baixa potência se assemelhavam a hepatócitos apoptóticos. Após um exame minucioso, tornou-se evidente que essas inclusões estavam presentes nos espaços sinusoidais, Fig. 3B. nós manchamos estes com CD61, o que foi positivo (Fig. 3B inset), apoiando que esses agregados eram ricos em plaquetas. Optamos por nos referir a essas estruturas como ” corpos trombóticos.”

PCR Viral

PCR foi realizado em 20 fígados de autópsia e foi positivo em 11 (55%) variando de 10 cópias a 9254 cópias/µl RNA. O intervalo mais longo entre o diagnóstico inicial por swab nasofaríngeo e morte foi de 25 dias e a mediana foi de 13 dias. Não houve relação entre o tempo do diagnóstico inicial (swab nasofaríngeo positivo) e a probabilidade de positividade da PCR no fígado na autópsia (p = 0,51). Investigamos se a positividade da PCR foi associada a quaisquer parâmetros laboratoriais (Tabela 4). O pico mediano de AST foi maior entre os pacientes com PCR positivo em comparação com negativo (239 vs. 86 U/l, respectivamente), embora isso não tenha atingido significância estatística (p = 0,063). Além disso, o pico de ferritina (3623 vs. 1014 ng/ml, p = 0,048) e o pico de creatinina (4,50 vs. 2,02 mg/dl, p = 0,025) foram significativamente maiores entre os pacientes positivos para PCR. Não houve correlações significativas entre a positividade da PCR e qualquer achado histológico, incluindo congestão (tabela Complementar 1).

Tabela 4 resultados laboratoriais entre estratificados por positividade PCR (n = 20).

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