patologia wątroby u pacjentów umierających na covid-19: seria 40 przypadków, w tym dane kliniczne, histologiczne i wirusologiczne

sekwencyjnie zbadaliśmy odcinki wątroby pierwszych 44 autopsji COVID-19 w naszej instytucji; jednak cztery zostały wykluczone z powodu ciężkiej autolizy, w wyniku której kohorta liczyła 40 pacjentów. Całkowita mediana (IQR) wieku wynosiła 70 (66-80) lat, a 29 (70%) stanowili mężczyźni. Dwudziestu trzech pacjentów było Hiszpanami, pięciu Afroamerykanami, a dwóch kaukaskimi (pozostałych dziesięciu było nieznanych). Siedmiu pacjentów zmarło w dniu przyjazdu, a ich dane kliniczne nie były dostępne lub były ograniczone. Mediana długości pobytu wynosiła 8,5 dnia. Dwudziestu dwóch pacjentów (55%) otrzymywało sterydy podczas przyjmowania, 19 (47,5%) otrzymywało hydroksychlorochinę, a sześciu (15%) otrzymywało tocilizumab (tę kohortę napotkano przed szeroko stosowanym lekiem remdesivir i żaden z tych pacjentów nie otrzymał go). Charakterystykę pacjentów i znane choroby współistniejące przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1 podsumowanie danych demograficznych i historii medycznej w przeszłości (N = 40).

było dwóch pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, jeden z marskością wątroby związaną z alkoholem i jeden z przeszczepem wątroby w wywiadzie z powodu choroby wątroby autoimmunologicznej i ostrego odrzucenia komórkowego w momencie przyjęcia. Pięciu pacjentów miało obrazowe dowody NAFLD przy przyjęciu. Ponadto u jednego pacjenta z obrazowymi dowodami stłuszczenia wątroby Wykryto również wyizolowane przeciwciało podstawowe przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBV) z niskim poziomem DNA HBV.

początkowe i maksymalne wartości laboratoryjne, w tym enzymy wątrobowe i markery zapalne, przedstawiono w tabeli 2. Mediana początkowej i szczytowej wartości AspAT i AlAT była 1-3 razy większa od górnej granicy normy,podczas gdy mediana wartości TB była w normie. Zaburzenia czynności nerek występowały często, a mediana maksymalnego stężenia kreatyniny wynosiła 2, 64 mg / dl (górna granica normy = 0, 98 mg/dl u kobiet i 1, 30 mg/dl u mężczyzn). Średnie maksymalne poziomy markerów zapalnych, w tym CRP (268 mg/l, górna granica normy = 10 mg/l), ferrytyny (1810 ng/ml, górna granica normy = 150 ng/ml dla kobiet, 400 ng/ml dla mężczyzn), D-dimeru (9, 6 µg/ml, górna granica normy = 0, 8 µg/ml) i IL-6 (>315 pg/ml, górna granica normy = 5 pg/ml) były znacząco podwyższone. Nie stwierdzono istotnych powiązań między wartościami laboratoryjnymi a żadną specyficzną cechą histologiczną (dane nie zostały przedstawione).

Tabela 2 Podsumowanie wyników badań laboratoryjnych.

rażąco, dwa wątroby wykazały zwłóknienie i jeden miał ropnie, Pozostałe wątroby wykazały różne stopnie stłuszczenia, przekrwienie i niedokrwienie, ale nie inne znaczące brutto patologii. Histologicznie najczęściej spotykanymi objawami były stłuszczenie makrowłókniste, łagodne ostre zapalenie wątroby i minimalne lub łagodne zapalenie wrotne. Obserwowano również różne rzadziej występujące obserwacje. Wyniki przedstawiono poniżej, a główne wyniki podsumowano w tabeli 3. Ponieważ przedmiotem tego badania jest patologia wątroby, płuca były rozpatrywane tylko w kontekście tego, w jaki sposób wyniki badań płuc mogą odnosić się do uszkodzenia wątroby. Ogółem u 29 Z 40 pacjentów (73%) stwierdzono histologicznie ALI (nie oceniano ogólnego wyglądu płuc w tym badaniu). Pacjenci z ALI nie różnili się od pacjentów bez żadnej ze zmiennych laboratoryjnych, które skatalogowaliśmy, ani żadnych wyników histologicznych (dane nie zostały przedstawione). Zaobserwowano jednak tendencję do zwiększenia CRP w surowicy w grupie ALI (282 mg/L vs 218 mg/L, p = 0,07).

Tabela 3 podsumowanie parametrów patologicznych (N = 40).

stłuszczenie

stłuszczenie było częste i dotyczyło 30 pacjentów (75%), Fig. 1A. kropelki tłuszczu były głównie makroskopowe i nie stwierdzono prawdziwego stłuszczenia pęcherzykowego. W dwóch przypadkach (7%) stwierdzono aktywne stłuszczenie wątroby z ciałami balonowania i Mallory ’ ego-Denka. Dziewiętnastu pacjentów (48%) miało łagodny tłuszcz (6-33%), sześciu pacjentów (15%) miał umiarkowany tłuszcz (34-66%), A pięciu pacjentów (12%) miał wyraźny tłuszcz (>67%). Najczęściej tłuszcz był panlobularny (strefy 1, 2 i 3; okołoporodowe do centrylobularne, 18 przypadków, 53%). W siedmiu przypadkach (21%) tłuszcz ograniczono do obszaru centrilobular (strefa 3), natomiast w trzech (8,8%) do strefy 2 i 3. Dziesięć (33%) przypadków miało” niedopasowany ” tłuszcz, w którym stłuszczenie było łagodne, ale tłuszcz obejmował hepatocyty okoportalne (strefa 1). BMI było obliczalne u 32 pacjentów. Dwa z 32 miały BMI powyżej 35. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy BMI a procentowym stłuszczeniem (R Spearmana = -0,04, p = 0,84). Podobnie nie stwierdzono związku między długością pobytu a procentowym stłuszczeniem (p = 0.(P = 0, 80). Połowa pacjentów, u których mieliśmy dane (18 z 36) była cukrzycą. Cukrzyca w wywiadzie nie była związana z procentowym stłuszczeniem (p = 0,48) lub rozkładem stłuszczenia (p = 0,43). Leczenie kortykosteroidami nie wiązało się z procentowym stłuszczeniem (p = 0,35) lub rozkładem stłuszczenia (p = 0,87).

Fig. 1: Wspólne wyniki autopsji.
figurka1

przykład zaznaczonego stłuszczenia obejmującego wszystkie trzy strefy (×100). Ten pacjent miał wskaźnik masy ciała 25. B typowe ognisko nekroinflamacji lobular, składające się głównie z limfocytów z domieszką szczątków apoptotycznych (×600). C pojedynczy hepatocyt apoptotyczny (arrow, ×600). Panel d pochodzi z jednego z rzadkich przypadków zapalenia wątroby typu interface (×200). Wszystkie obrazy przedstawiają szkiełka poplamione hematoksyliną i eozyną.

ostre zapalenie wątroby

w sumie 20 przypadków (50%) wykazało cechy ostrego zapalenia wątroby, zdefiniowane jako obecność martwicy płata, Fig. 1B. ogniska te zawierały limfocyty i rzadkie histiocyty. Komórki plazmatyczne występowały rzadko. Szesnaście z tych przypadków miało nasilenie łagodne (80%), a cztery umiarkowane (20%). Nie obserwowano ciężkiego zapalenia wątroby (np. martwica podżebrowa, rozległa martwica wątroby, martwica pomostowa). U czterech pacjentów bez martwiczego zapalenia wykazano rzadkie, pojedyncze hepatocyty apoptotyczne. Biorąc pod uwagę ogniskowość odkrycia (jedna lub dwie takie komórki w jednej lub dwóch sekcjach wątroby), znaczenie tej obserwacji jest niepewne. Sześć przypadków martwicy płata wykazało również sporadyczne pojedyncze hepatocyty apoptotyczne, Fig. 1c. Mitozy płatowe obserwowano w trzech przypadkach (8%). Dwa z tych przypadków miały również ostre zapalenie wątroby, podczas gdy jeden wystąpił w przeszczepie allogenicznym, który nie wykazywał aktywnego zapalenia wątroby. Nie stwierdzono związku między martwicą płatów a długością pobytu (p = 0,87), leczeniem hydroksychlorochiną (p = 0,73) lub podawaniem tocilizumabu (p = 0,17).

zapalenie wrotne

u dwudziestu pacjentów (50%) wystąpiło zapalenie wrotne. Trzy przypadki miały zapalenie wątroby typu pośredniego (odpowiednik Batts–Ludwig Grade 2, Fig. 1d), podczas gdy 17 miało tylko minimalnie zwiększone komórki jednojądrzaste wrotne (limfocyty i nieliczne makrofagi wrotne). Jeden z przypadków z interfejsem wystąpił w przeszczepie allogenicznym z niedawnym ciężkim odrzuceniem z cechami autoimmunologicznymi (ACR-AIH). Eozynofile i neutrofile były rzadkie i w żadnym wypadku nie były widoczne. Sporadycznie występowały komórki plazmatyczne, ale w żadnym z tych przypadków nie były one wystarczająco istotne, aby uwzględnić autoimmunologiczne zapalenie wątroby lub wywołane przez leki uszkodzenie wątroby z cechami autoimmunologicznymi (DILI-AIH), z wyjątkiem przypadku ACR-AIH. W żadnym przypadku nie wykazano agregacji limfoidalnych. Ogółem u 6 z 20 pacjentów nie stwierdzono ostrego zapalenia wątroby typu płatowego. Jeden z nich był pacjentem ACR-AIH, a dwa trafiły na pogotowie z zatrzymaniem krążenia i bez historii w naszym systemie. Nie stwierdzono związku między zapaleniem wrotnym a długością pobytu (p = 0,86), leczeniem hydroksychlorochiną (p = 0,20) lub podawaniem tocilizumabu (p = 0,10).

patologia Okołośmiertna

w przypadkach ostrej, ciężkiej dysfunkcji serca obszary zatorów (niewydolność prawego serca) i niedokrwienia (niewydolność lewego serca) są powszechne niezależnie od etiologii. W naszej serii 32 (78%) pacjentów wykazywało przekrwienie, a 16 (40%) martwicę niedokrwienną centrylobularną.

objawy żółci

piętnaście (38%) przypadków miało cholestazę z płatów, na ogół łagodną i ogniskową. Cztery z tych 15 przypadków (10% serii) miały cholestazę przewodową, wskazującą na posocznicę. Międzykomórkowe drogi żółciowe były obecne w prawidłowym rozkładzie we wszystkich przypadkach (brak przewodnika), a przewody były prawidłowe (struktury kanalikowe złożone z cholangiocytów z utrzymaną polaryzacją) w 39 Z 40 przypadków (przypadek ACR-AIH miał dysmorfię przewodową).

patologia naczyniowa

żaden z przypadków nie miał rozlanej patologii naczyniowej; jednak zidentyfikowano ogniskowe wyniki. Miażdżyca, przypominająca chorobę żylno-okluzyjną (VOD), występowała w sześciu przypadkach, Fig. 2a. w pięciu przypadkach, miało to miejsce w żyle wrotnej, ale jeden przypadek miał udział żyły środkowej. Tętnice wrotne były nieprawidłowe W dziewięciu przypadkach. Trzy z nich miały rozrost mięśni tętniczo-żylnych, Fig. 2b. każdy przypadek z przerostem mięśni tętniczek wrotnych miał również żylną miażdżycę. W czterech przypadkach stwierdzono hialinozę ściany naczynia (rys. 2b). W dwóch przypadkach wystąpiła martwica fibrynoidów z apoptozą śródbłonka (Fig. 2c). Sinusoidalne mikrotromby występowały w sześciu przypadkach (Fig. 2d). C4d immunohistochemistry (IHC) przeprowadzono w dziesięciu przypadkach i był ujemny (całkowicie lub prawie całkowicie ujemny we wszystkich przypadkach).

Fig. 2: ustalenia naczyniowe.
figurka2

miażdżyca (strzałka) z udziałem żyły wrotnej. przerost mięśni wrotnych b (strzałka dolna), co zaobserwowano tylko w przypadkach miażdżycy. Strzałka górna podkreśla hialinozę mniejszej gałęzi tętnicy wrotnej. C Przewód wrotny, w którym mała gałąź żyły wrotnej miała apoptotyczne komórki śródbłonka i ogniskową martwicę fibrynoidową (strzałkę). skrzeplina sinusoidalna. Wszystkie obrazy przedstawiają szkiełka barwione hematoksyliną i eozyną w powiększeniu ×600.

ziarniniaki

trzy przypadki miały zapalenie ziarniniakowe. Jeden przypadek miał ziarniniaki portal i lobular przypominające morfologię „fibrin ring”, Fig. 3a. Pacjent ten był leczony przez cały czas trwania leczenia szpitalnego wieloma lekami o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym, w tym hydroksychlorochiną i tocilizumabem w leczeniu ciężkiego COVID-19, a także amiodaronem w leczeniu migotania przedsionków oraz ceftriaksonem i piperacyliną/tazobaktamem w leczeniu zakażeń. U jednego pacjenta stwierdzono liczne martwicze ziarniniaki tworzące ropnie o dużym nasileniu i struktury sugerujące obecność komórek jajowych Schistosoma. W ostatnim przypadku wykazano ziarniniaki portalowe nie martwicze w dwóch przewodach portalowych i przypominały pierwotne żółciowe zapalenie dróg żółciowych (PBC). Jednak pacjent był mężczyzną, nie miał w wywiadzie PBC i miał normalną fosfatazę alkaliczną.

Fig. 3: nietypowe i nietypowe ustalenia.
figurka3

widoczne ziarniniaki lobular przypominające ziarniniaki pierścienia fibrynowego, które wystąpiły u pacjenta przyjmującego wiele leków (×400). Panel b pokazuje „ciała zakrzepowe” (strzałki), podczas gdy wstawka wykazuje dodatni wynik CD61 w strukturach, co sugeruje, że składają się one w dużej mierze z płytek krwi (×600). Główne Panele przedstawiają szkiełka barwione hematoksyliną i eozyną, podczas gdy wstawka jest anty-CD61 (×600).

ciała zakrzepowe

dwa przypadki miały Blade jajowate inkluzje sinusoidalne, które przy małej mocy przypominały apoptotyczne hepatocyty. Po dokładnym zbadaniu okazało się, że inkluzje te były obecne w przestrzeniach sinusoidalnych, Fig. 3b. zabarwiliśmy je CD61, który był dodatni (rys. 3b), co potwierdza, że agregaty te były bogate w płytki krwi. Nazwaliśmy te struktury ” ciałami zakrzepowymi.”

wirusowy PCR

PCR wykonano na 20 wątróbkach z autopsji i stwierdzono dodatni wynik u 11 (55%) pacjentów w zakresie od 10 do 9254 kopii/µl RNA. Najdłuższy odstęp między wstępnym rozpoznaniem wymazu z jamy nosowo-gardłowej a zgonem wynosił 25 dni, a mediana 13 dni. Nie stwierdzono zależności między czasem od rozpoznania wstępnego (wymaz z nosogardzieli) a prawdopodobieństwem dodatniego wyniku PCR w wątrobie podczas sekcji zwłok (p = 0,51). Zbadaliśmy, czy dodatni wynik PCR jest związany z jakimikolwiek parametrami laboratoryjnymi (Tabela 4). Mediana maksymalnego stężenia AspAT była wyższa wśród pacjentów z dodatnim PCR w porównaniu z ujemnym (odpowiednio 239 wobec 86 J./L), chociaż nie osiągnęła istotności statystycznej (p = 0,063). Ponadto, szczytowa wartość ferrytyny (3623 vs. 1014 ng / ml, p = 0,048) i szczytowa wartość kreatyniny (4,50 vs.2,02 mg/dl, p = 0,025) były istotnie wyższe wśród pacjentów z dodatnim wynikiem PCR. Nie stwierdzono istotnej korelacji pomiędzy dodatnim wynikiem PCR a jakimkolwiek stwierdzeniem histologicznym, w tym zatorem (dodatkowa Tabela 1).

Tabela 4 wyniki laboratoryjne w grupie stratyfikowanej według dodatniego wyniku PCR(N = 20).

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.