Pazopanib, un Inhibidor de la Tirosina Cinasa Multiobjetivo para el Cáncer de Células Renales Avanzado

Medicamentos aprobados: Indicaciones de Pazopanib (Votrient)

Tratamiento de pacientes con cáncer de células renales avanzado.

Mecanismo de acción

Previene la angiogénesis (nuevos vasos sanguíneos) y el crecimiento de algunos tumores. Es un inhibidor de la tirosina cinasa multitarea de:

•Vascular endothelial growth factor receptor 1,2,3 (VEGFR-1,2,3)

• Platelet derived growth factor receptor (PDGFR)-α and β

• Fibroblast growth factor receptor (FGF)-1,3

• Cytokine receptor (Kit)

• Interleukin-2 (IL-2) receptor inducible T-cell kinase (Itk)

• Leucocyte-specific protein tyrosine kinase (Lck)

Metabolism

Following oral dosing, drug reaches peak plasma concentration in 2–4 hours. Si el comprimido se tritura en lugar de tragarse entero, la biodisponibilidad y el nivel sérico de área bajo la curva (AUC) aumentan en un 46%. La administración con comidas ricas en grasas también aumenta el AUC, por lo que se debe tomar un comprimido entero con el estómago vacío. El fármaco se metaboliza principalmente por el sistema enzimático hepático CYP3A4, y en menor grado por CYP1A2 y CYP2C8. La semivida media del fármaco es de 30,9 horas después de la administración. El fármaco se elimina en las heces y, en menor grado, en la orina. Si el paciente tiene insuficiencia hepática moderada, el aclaramiento del fármaco se reduce en un 50%, por lo que la dosis del fármaco debe reducirse en estos pacientes.

Administración de medicamentos

* Pazopanib 800 mg por vía oral una vez al día sin alimentos (al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida).

* El medicamento no se recomienda para pacientes con insuficiencia hepática grave, definida como bilirrubina total > 3 × límite superior de la normalidad (LSN) con cualquier nivel de alanina transaminasa (ALT).

* Coadministración de un inhibidor potente del CYP3A4• por ejemplo, ketoconazol, ritonavir, claritromicina): Reduzca la dosis de pazopanib a 400 mg por vía oral una vez al día sin alimentos, pero puede necesitar una reducción adicional de la dosis si los efectos secundarios son graves.

* Los pacientes que requieran la administración crónica concomitante de medicamentos inductores potentes del CYP3A4 no deben tomar pazopanib.

Educación del paciente

* El medicamento puede causar cambios en los resultados de la química del hígado y de la sangre biliar, por lo que se controlará de cerca la sangre del paciente (pruebas de función hepática) antes de comenzar el tratamiento, y al menos cada 4 semanas durante los primeros 4 meses de tratamiento, o con mayor frecuencia si es necesario.

* El medicamento puede causar pérdida de pigmento en las hebras de cabello (despigmentación) durante el tratamiento, que volverá a la normalidad una vez que se suspenda el medicamento.

* Es muy importante tomar el medicamento con el estómago vacío; si se toma con alimentos, esto puede aumentar los efectos secundarios del medicamento.

* Las mujeres en edad fértil deben usar medidas anticonceptivas eficaces para prevenir el embarazo, ya que el medicamento puede dañar al feto. Las madres no deben amamantar mientras reciben el medicamento.

Interacciones medicamentosas

• Inhibidores del CYP3A4 (potentes, por ejemplo, ketoconazol, ritonavir, claritromicina, pomelo o zumo): pueden aumentar la concentración plasmática de pazopanib. Evitar la administración conjunta. (Para obtener más información, consulte la Edición de Enfermería Oncológica 22(11): 33,52–56, febrero de 2009.) Si es necesaria la administración concomitante, considere una reducción de la dosis de pazopanib.Inductores del CYP3A4 (potentes, por ejemplo, rifampicina): pueden disminuir la concentración plasmática de pazopanib. Evitar la administración conjunta.

• Sustratos de CYP3A4, CYP2D6, CYP2C8 con un rango de dosis estrecho: No coadministrar, ya que el metabolismo del medicamento puede verse inhibido, lo que puede provocar efectos secundarios graves del medicamento coadministrado.

Consideraciones especiales

• Considere la prevención de la lisis tumoral con alopurinol.

* El medicamento raramente puede prolongar el intervalo QTc, aumentando el riesgo de taquicardia ventricular (torsades de pointes).

* Si el paciente desarrolla diarrea, debe seguir las instrucciones dadas por el médico o la enfermera. El paciente debe informar de diarrea de moderada a grave o que no se detiene en 24 horas.

Contraindicaciones / Precauciones
* Puede ocurrir hepatotoxicidad grave y mortal. Controlar las pruebas de la función hepática (PFH) al inicio del tratamiento, al menos una vez al mes durante los primeros 4 meses y, a continuación, de forma regular durante el tratamiento.
La elevación de las transaminasas (ALT, aspartato transaminasa ) se produce en las primeras 18 semanas de tratamiento.

* Si la ALT aumenta a 3 × LSN-8 × LSN, se puede continuar con pazopanib con monitorización semanal de la LFT hasta que la ALT vuelva al grado 1 o al valor basal.

, se debe interrumpir de forma permanente el tratamiento con pazopanib.

• Use el medicamento con precaución en pacientes con síndrome de Gilbert, ya que el medicamento es un inhibidor de la UGT1A1. UGT1A1 es una enzima de glucuronidación que es ineficiente en pacientes con síndrome de Gilbert, lo que resulta en un nivel elevado de bilirrubina (hiperbilirrubinemia indirecta o no conjugada).

* El fármaco puede prolongar el intervalo QT (período de despolarización ventricular) 500 mseg, lo que aumenta el riesgo de torsades de pointes (tipo de taquicardia ventricular). El riesgo aumenta en pacientes que toman otros medicamentos que prolongan el intervalo QT (por ejemplo, antiarrítmicos) y/o que tienen enfermedad cardíaca preexistente, hipomagnesemia, hipocalcemia e hipopotasemia. Los pacientes deben someterse a un electrocardiograma basal con determinación del QTc, y se debe repetir durante el tratamiento. Además, se deben determinar los electrolitos basales, corregir cualquier anomalía antes de comenzar el tratamiento y controlar estrechamente los electrolitos durante el tratamiento.

* Pueden producirse efectos de clase antiangiogénicos.

* Puede ocurrir hemorragia (16% todos los grados, 2% grados 3-5), y rara vez puede ser mortal. Los pacientes con antecedentes de hemoptisis, hemorragia cerebral o hemorragia gastrointestinal significativa en los últimos 6 meses no deben recibir pazopanib.

* Raramente pueden producirse episodios trombóticos arteriales (3% todos los grados, 2% grados 3-5), que se manifiestan como infarto de miocardio, angina de pecho, accidente cerebrovascular isquémico o ataque isquémico transitorio. El medicamento se debe usar con precaución en pacientes con mayor riesgo de estos eventos, y no se debe usar en pacientes que hayan tenido un evento en los últimos
6 meses.

* En raras ocasiones se puede producir perforación gastrointestinal o fístula (0,9%) y se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas.

* La hipertensión se presenta en el 40% de los pacientes, por lo que debe estar bien controlada antes de comenzar el tratamiento con pazopanib; el 88% de los pacientes que desarrollaron hipertensión lo hicieron temprano, dentro de las primeras 18 semanas de tratamiento. Si la hipertensión persiste a pesar del tratamiento antihipertensivo, se puede reducir la dosis de pazopanib. El medicamento debe interrumpirse si la hipertensión grave persiste con el tratamiento antihipertensivo y después de la reducción de la dosis de pazopanib.

7 días antes de la cirugía programada, y la reanudación del tratamiento debe basarse en el grado de cicatrización adecuada de la herida. El medicamento debe interrumpirse si se produce dehiscencia de la herida.

* El hipotiroidismo se produce en el 4% de los pacientes, por lo que se recomienda la monitorización de las pruebas de función tiroidea.

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