patología Hepática en pacientes muriendo de COVID-19: una serie de 40 casos clínicos, histológicos, y virológica de datos

Nos secuencialmente examinó las secciones de hígado de los primeros 44 COVID-19 de autopsias en nuestra institución; sin embargo, cuatro fueron excluidos por graves autolisis resultando en una cohorte de 40 pacientes. La mediana de edad global (RIC) fue de 70 (66-80) años y 29 (70%) eran hombres. Veintitrés pacientes eran hispanos, cinco afroamericanos y dos caucásicos (los diez restantes eran desconocidos). Siete de los pacientes habían muerto a su llegada y no tenían datos clínicos o los tenían limitados. La duración media de la estancia fue de 8,5 días. Veintidós pacientes (55%) recibieron esteroides durante su ingreso, 19 (47,5%) recibieron hidroxicloroquina y seis (15%) recibieron tocilizumab (esta cohorte se encontró antes de que se usara ampliamente remdesivir, y ninguno de estos pacientes lo recibió). Las características de los pacientes y las comorbilidades conocidas se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1 Resumen de datos demográficos y antecedentes médicos anteriores (N = 40).

Hubo dos pacientes con evidencia de enfermedad hepática crónica, uno con cirrosis relacionada con el alcohol y otro con antecedentes de trasplante de hígado por enfermedad hepática autoinmune y rechazo celular agudo en el momento de la admisión. Cinco pacientes tenían pruebas de diagnóstico por imágenes de EHGNA al ingreso. Además, un paciente con pruebas de diagnóstico por imágenes de esteatosis también tenía un anticuerpo central aislado contra la hepatitis B (VHB) positivo con un nivel bajo de ADN del VHB detectado.

Los valores de laboratorio iniciales y máximos, incluidos los de enzimas hepáticas y marcadores inflamatorios, se muestran en la Tabla 2. La mediana de AST y ALT inicial y máxima fue de 1 a 3 veces el límite superior de la normalidad, mientras que la mediana de los valores de TB se situó en el rango normal. La disfunción renal fue frecuente con una mediana de creatinina máxima de 2,64 mg/dl (límite superior de la normalidad = 0,98 mg/dl para las mujeres y 1,30 mg / dl para los hombres). Los niveles máximos medios de marcadores inflamatorios, incluidos PCR (268 mg/l, límite superior de la normalidad = 10 mg/l), ferritina (1810 ng/ml, límite superior de la normalidad = 150 ng/ml para mujeres, 400 ng/ml para hombres), dímero D (9,6 µg/ml, límite superior de la normalidad = 0,8 µg/ml) e IL-6 (>315 pg/ml, límite superior de la normalidad = 5 pg/ml), fueron todos marcadamente elevados. No hubo asociaciones significativas entre los valores de laboratorio y ninguna característica histológica específica (no se muestran los datos).

Tabla 2 Resumen de los resultados de laboratorio.

De manera macroscópica, dos hígados mostraron fibrosis y uno tenía abscesos, los hígados restantes mostraron diversos grados de esteatosis, congestión e isquemia, pero ninguna otra patología macroscópica significativa. Desde el punto de vista histológico, los hallazgos encontrados con mayor frecuencia fueron esteatosis macrovesicular, hepatitis aguda leve e inflamación portal de mínima a leve. También se observaron varios hallazgos menos frecuentes. Las conclusiones se describen a continuación y las principales se resumen en el cuadro 3. Como el foco de este estudio es la patología hepática, los pulmones se consideraron solo en el contexto de cómo los hallazgos pulmonares pueden relacionarse con la lesión hepática. En total, 29 de 40 pacientes (73%) tenían evidencia histológica de LIA (no se revisó el aspecto macroscópico de los pulmones para este estudio). Los pacientes con LLA no diferían de los que no lo tenían con respecto a ninguna de las variables de laboratorio que catalogamos ni a ningún hallazgo histológico (no se muestran datos). Sin embargo, hubo una tendencia al aumento de la PCR sérica en el grupo de LLA (282 mg/l vs.218 mg/l, p = 0,07).

Tabla 3 Resumen de parámetros patológicos (N = 40).

La esteatosis

fue frecuente, afectando a 30 pacientes (75%), Fig. 1a. Las gotas de grasa eran predominantemente macrovesiculares y no se encontró ningún caso de esteatosis microvesicular verdadera. Dos casos (7%) tenían esteatohepatitis activa con globos y cuerpos de Mallory–Denk. Diecinueve pacientes (48%) tenían grasa leve (6-33%), seis pacientes (15%) tenían grasa moderada (34-66%) y cinco pacientes (12%) tenían grasa marcada (>67%). Con mayor frecuencia, la grasa era panlobular (zonas 1, 2 y 3; periportal a centrilobular, 18 casos, 53%). La grasa se limitó a la región centrilobular (zona 3) en siete casos (21%), mientras que se ubicó en las zonas 2 y 3 en tres casos (8,8%). Diez (33%) casos tenían grasa «no coincidente», en la que la esteatosis era leve, pero la grasa involucraba hepatocitos periportales (zona 1). Se calculó un IMC en 32 pacientes. Dos de los 32 tenían un IMC superior a 35. No hubo correlación entre el IMC y el porcentaje de esteatosis (r de Spearman = -0,04, p = 0,84). Del mismo modo, no hubo asociación entre la duración de la estancia y el porcentaje de esteatosis (p = 0.57) o distribución (zonalidad) de la esteatosis (p = 0,80). La mitad de los pacientes de los que teníamos datos (18 de 36) eran diabéticos. Tener antecedentes de diabetes mellitus no se asoció con el porcentaje de esteatosis (p = 0,48) ni con la distribución de la esteatosis (p = 0,43). El tratamiento con corticosteroides no se asoció con el porcentaje de esteatosis (p = 0,35) ni con la distribución de la esteatosis (p = 0,87).

Fig. 1: Hallazgos comunes de autopsia.
figura 1

a Ejemplo de esteatosis marcada que afecta a las tres zonas (×100). Este paciente tenía un índice de masa corporal de 25. b Foco típico de necroinflamación lobular, compuesto predominantemente de linfocitos con restos apoptóticos mezclados (×600). c Un único hepatocito apoptótico (flecha, ×600). El panel d se toma de uno de los raros casos de hepatitis de interfaz (×200). Todas las imágenes muestran láminas teñidas con hematoxilina y eosina.

Hepatitis aguda

Un total de 20 casos (50%) mostraron características de hepatitis aguda, definida como la presencia de necroinflamación lobular, Fig. 1b. Estos focos contenían linfocitos e histiocitos raros. Las células plasmáticas eran raras. Dieciséis de estos casos fueron de gravedad leve (80%) y cuatro de gravedad moderada (20%). No se encontró hepatitis grave (por ejemplo, necrosis submasiva, necrosis hepática masiva, necrosis en puente). Cuatro pacientes sin necroinflamación mostraron hepatocitos apoptóticos individuales raros. Dada la focalidad del hallazgo (una o dos de estas células en una o dos secciones del hígado), la importancia de esta observación es incierta. Seis casos con necroinflamación lobular también mostraron hepatocitos apoptóticos individuales ocasionales, Fig. 1c. Se observaron mitosis lobulares en tres casos (8%). Dos de estos casos también tenían hepatitis aguda, mientras que uno ocurrió en un aloinjerto que no mostró hepatitis activa. No hubo asociación entre la necroinflamación lobular y la duración de la estancia (p = 0,87), el tratamiento con hidroxicloroquina (p = 0,73) o la administración de tocilizumab (p = 0,17).

Inflamación portal

Veinte pacientes (50%) presentaron inflamación portal. Tres casos tenían hepatitis de interfaz (equivalente a Batts-Ludwig Grado 2, Fig. 1d), mientras que 17 tenían solo células mononucleares portales mínimamente aumentadas (linfocitos y pocos macrófagos portales). Uno de los casos con interfaz ocurrió en un aloinjerto con rechazo grave reciente con características autoinmunes (ACR-HAI). Los eosinófilos y neutrófilos fueron raros, y no prominentes en ningún caso. Hubo una presencia ocasional de células plasmáticas, pero en ninguno de los casos fueron lo suficientemente significativos como para invocar la consideración de hepatitis autoinmune o lesión hepática inducida por medicamentos con características autoinmunes (DILI-HAI), con la excepción del caso ACR-HAI. Ningún caso demostró agregados linfoides. En total, 6 de los 20 pacientes no tenían evidencia de hepatitis lobular/aguda. De ellos, uno fue el paciente ACR-HAI y dos entraron en la sala de emergencias con parada cardiopulmonar y sin antecedentes en nuestro sistema. No hubo asociación entre la inflamación portal y la duración de la estancia (p = 0,86), el tratamiento con hidroxicloroquina (p = 0,20) o la administración de tocilizumab (p = 0,10).

Patología perimortem

En los casos con disfunción cardíaca aguda y grave, las áreas de congestión (insuficiencia cardíaca derecha) e isquemia (insuficiencia cardíaca izquierda) son comunes independientemente de la etiología. En nuestra serie, 32 (78%) pacientes presentaron congestión y 16 (40%) necrosis isquémica centrilobular.

Hallazgos biliares

Quince (38%) casos presentaron colestasis lobular, generalmente leve y focal. Cuatro de estos 15 casos (10% de las series) tenían colestasis ductular, indicativa de sepsis. Los conductos biliares interlobulares estaban presentes en distribución normal en todos los casos (sin ductopenia) y los conductos tenían apariencia normal (estructuras tubulares compuestas de colangiocitos con polaridad mantenida) en 39 de 40 casos (el caso ACR-HAI tenía dismorfia de conductos).

Patología vascular

Ninguno de los casos presentó patología vascular difusa; sin embargo, se identificaron hallazgos focales. La flebosclerosis, que recuerda a la enfermedad veno-oclusiva (EVO), se presentó en seis casos, Fig. 2a. En cinco casos, esto ocurrió en una vénula portal, pero un caso tuvo compromiso de la vena central. Las arteriolas portales fueron anormales en nueve casos. Tres de ellos tenían hiperplasia muscular arteriolar, Fig. 2b. Cada caso con hipertrofia muscular de las arteriolas portales también tuvo flebosclerosis venosa. Cuatro casos tenían hialinosis de la pared del vaso (Fig. 2b). Dos casos presentaron necrosis fibrinoide con apoptosis endotelial (Fig. 2c). Se presentaron microtrombis sinusoidales en seis casos (Fig. 2d). La inmunohistoquímica C4d (IHQ) se realizó en diez casos y fue negativa (total o casi totalmente negativa en todos los casos).

Fig. 2: Hallazgos vasculares.
figura 2

Flebosclerosis (flecha) que involucra una venula portal. b Hiperplasia muscular arteriolar portal (flecha inferior), hallazgo que solo se observó en casos de flebosclerosis. La flecha superior resalta la hialinosis de una rama más pequeña de la arteriola portal. c Tracto portal en el que una pequeña rama de la vénula portal tenía células endoteliales apoptóticas y necrosis fibrinoide focal (flecha). d Un trombo sinusoidal. Todas las imágenes muestran láminas teñidas con hematoxilina y eosina magnificadas ×600.

Granulomas

Tres casos presentaron inflamación granulomatosa. Un caso tenía granulomas portal y lobulares que recordaban la morfología de «anillo de fibrina», Fig. 3 bis. Este paciente había sido tratado con una serie de medicamentos potencialmente hepatotóxicos durante todo el curso hospitalario, incluyendo hidroxicloroquina y tocilizumab para la COVID-19 grave, así como amiodarona para la fibrilación auricular y ceftriaxona y piperacilina/tazobactam para la infección. Un paciente tenía múltiples granulomas necrotizantes que formaban abscesos macroscópicos apreciables y estructuras sugestivas de óvulos de Esquistosoma. El último caso demostró granulomas portales no necrotizantes en dos tractos portales y se asemejaba a la colangitis biliar primaria (CBP). Sin embargo, el paciente era varón, no tenía antecedentes conocidos de CBP y tenía una fosfatasa alcalina normal.

Fig. 3: Hallazgos poco comunes e inusuales.
figura 3

granulomas lobulares prominentes que se asemejan a los granulomas con anillo de fibrina que se presentaron en un paciente que tomaba múltiples medicamentos (×400). El panel b muestra «cuerpos trombóticos» (flechas), mientras que el recuadro muestra la positividad a CD61 en las estructuras, lo que sugiere que están compuestas en gran medida por plaquetas (×600). Los paneles principales representan láminas teñidas con hematoxilina y eosina, mientras que el recuadro es anti-CD61 (×600).

Cuerpos trombóticos

Dos casos tenían inclusiones sinusoidales ovoides pálidas, que a baja potencia se asemejaban a hepatocitos apoptóticos. Tras un examen minucioso, se hizo evidente que estas inclusiones estaban presentes en los espacios sinusoidales, Fig. 3b. Los teñimos con CD61, que fue positivo (Fig. 3b), lo que confirma que estos agregados eran ricos en plaquetas. Elegimos referirnos a estas estructuras como «cuerpos trombóticos».»

PCR viral

La PCR se realizó en 20 hígados de autopsia y fue positiva en 11 (55%) con un rango de 10 copias a 9254 copias/µl de ARN. El intervalo más largo entre el diagnóstico inicial por hisopo nasofaríngeo y la muerte fue de 25 días y la mediana de 13 días. No hubo relación entre el tiempo desde el diagnóstico inicial (hisopo nasofaríngeo positivo) y la probabilidad de positividad a la PCR en el hígado en la autopsia (p = 0,51). Se investigó si la positividad a la PCR estaba asociada con algún parámetro de laboratorio (Tabla 4). La mediana de la AST máxima fue mayor entre los pacientes con PCR positiva en comparación con los negativos (239 vs.86 U/l, respectivamente), aunque esto no alcanzó significación estadística (p = 0,063). Además, el pico de ferritina (3.623 frente a 1.014 ng/ml, p = 0,048) y el pico de creatinina (4,50 frente a 2,02 mg / dl, p = 0,025) fueron significativamente más altos entre los pacientes PCR positivos. No hubo correlaciones significativas entre la positividad a la PCR y ningún hallazgo histológico, incluida la congestión (Tabla Suplementaria 1).

Tabla 4 Resultados de laboratorio estratificados por positividad a PCR (N = 20).

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