hepatische pathologie bij patiënten die stierven aan COVID-19: een reeks van 40 gevallen, waaronder klinische, histologische en virologische gegevens

we onderzochten achtereenvolgens de levers van de eerste 44 covid-19 autopsies in onze instelling; vier gevallen werden echter uitgesloten voor ernstige autolyse resulterend in een cohort van 40 patiënten. De totale mediane (IQR) leeftijd was 70 (66-80) jaar en 29 (70%) waren mannen. Drieëntwintig patiënten waren Latijns-Amerikaans, vijf waren Afro-Amerikaans en twee waren blank (de overige tien waren onbekend). Zeven van de patiënten waren bij aankomst overleden en hadden geen of beperkte klinische gegevens. De mediane duur van het verblijf was 8,5 dagen. 22 patiënten (55%) kregen steroïden tijdens hun opname, 19 (47,5%) kregen hydroxychloroquine en zes (15%) kregen tocilizumab (dit cohort werd aangetroffen voordat remdesivir op grote schaal werd gebruikt, en geen van deze patiënten kreeg het). Patiëntkenmerken en bekende comorbiditeiten worden samengevat in Tabel 1.

Tabel 1 Samenvatting van demografie en medische voorgeschiedenis (N = 40).

er waren twee patiënten met aanwijzingen voor chronische leverziekte, één met alcoholgerelateerde cirrose en één met een voorgeschiedenis van levertransplantatie voor auto-immuungerelateerde leverziekte en acute cellulaire afstoting op het moment van opname. Vijf patiënten hadden beeldvormend bewijs van NAFLD bij opname. Bovendien had één patiënt met beeldvormend bewijs van steatose ook een geïsoleerd anti-hepatitis B (HBV) kernantilichaam positief met laag HBV DNA gedetecteerd.

initiële en pieklaboratoriumwaarden inclusief leverenzymen en ontstekingsmarkers zijn weergegeven in Tabel 2. De mediane initiële en piek ASAT en ALAT waren 1-3 maal de bovengrens van de normaalwaarde, terwijl de mediane TB-waarden binnen het normale bereik lagen. Nierdisfunctie kwam vaak voor met een mediane piek creatinine van 2,64 mg/dl (bovengrens van normaal = 0,98 mg/dl voor vrouwen en 1,30 mg / dl voor mannen). Mediane piekspiegels van inflammatoire markers, waaronder CRP (268 mg/l, bovengrens van Normaal = 10 mg/l), ferritine (1810 ng/ml, bovengrens van normaal = 150 ng/ml voor vrouwen, 400 ng/ml voor mannen), D-dimeer (9,6 µg/ml, bovengrens van normaal = 0,8 µg/ml) en IL-6 (>315 pg/ml, bovengrens van Normaal = 5 pg / ml) waren allemaal duidelijk verhoogd. Er waren geen significante associaties tussen laboratoriumwaarden en Specifieke histologische kenmerken (gegevens niet getoond).

Tabel 2 samenvatting van de laboratoriumresultaten.

grofweg vertoonden twee levers fibrose en één had abcessen, de resterende levers vertoonden verschillende gradaties van steatose, congestie en ischemie, maar geen andere significante Grove pathologie. Histologisch waren de meest voorkomende bevindingen macrovesiculaire steatose, milde acute hepatitis en minimale tot milde portaalontsteking. Er werden ook verschillende minder frequente bevindingen waargenomen. De bevindingen worden hieronder beschreven en de belangrijkste bevindingen worden samengevat in Tabel 3. Aangezien de focus van deze studie leverpathologie is, werden de longen alleen beschouwd in de context van hoe de longbevindingen betrekking kunnen hebben op leverbeschadiging. In totaal hadden 29 van de 40 patiënten (73%) bewijs van ALI histologisch (het bruto uiterlijk van de longen werd voor deze studie niet beoordeeld). De patiënten met ALI verschilden niet van de patiënten zonder met betrekking tot de laboratoriumvariabelen die we gecatalogiseerd hebben, of met betrekking tot histologische bevindingen (gegevens niet getoond). Er was echter een trend in de richting van verhoogde serum CRP in de ALI-groep (282 mg/l vs.218 mg/l, p = 0,07).

Tabel 3 Samenvatting van pathologische parameters (N = 40).

steatose

steatose kwam vaak voor bij 30 patiënten (75%), Fig. 1a. vetdruppels waren overwegend macrovesiculair en er werd geen geval van echte microvesiculaire steatose aangetroffen. Twee gevallen (7%) hadden actieve steatohepatitis met ballonvaren en Mallory–Denk lichamen. Negentien patiënten (48%) hadden licht vet (6-33%), zes patiënten (15%) hadden matig vet (34-66%) en vijf patiënten (12%) hadden duidelijk vet (>67%). Meestal was het vet panlobulair (zones 1, 2 en 3; periportaal tot centrilobulair, 18 gevallen, 53%). Het vet werd in zeven gevallen (21%) beperkt tot het centrilobulaire gebied (zone 3), terwijl het zich in drie gevallen (8,8%) in de zones 2 en 3 bevond. Tien (33%) gevallen hadden “mismatch” vet, waarbij de steatose mild was, maar het vet betrokken periportale (zone 1) hepatocyten. Een BMI was berekenbaar bij 32 patiënten. Twee van de 32 hadden een BMI boven de 35. Er was geen correlatie tussen BMI en percentage steatose (Spearman ‘ s r = -0,04, p = 0,84). Ook was er geen verband tussen de verblijfsduur en het percentage steatose (p = 0.57) of verdeling (zonaliteit) van steatose (p = 0,80). De helft van de patiënten bij wie we gegevens hadden (18 van de 36) had diabetes. Het hebben van een voorgeschiedenis van diabetes mellitus werd niet geassocieerd met percentage steatose (p = 0,48) of distributie van steatose (p = 0,43). Behandeling met corticosteroïden ging niet gepaard met een percentage steatose (p = 0,35) of distributie van steatose (p = 0,87).

Fig. 1: gemeenschappelijke autopsiebevindingen.
figuur 1

A een voorbeeld van een uitgesproken steatose waarbij alle drie de zones betrokken zijn (×100). Deze patiënt had een body mass index van 25. b een typische focus van lobulaire necrotische ontsteking, voornamelijk bestaande uit lymfocyten met gemengd apoptotisch puin (×600). c een enkele apoptotische hepatocyt (pijl, × 600). Paneel d wordt genomen uit een van de zeldzame gevallen met interface hepatitis (×200). Alle afbeeldingen tonen hematoxyline en eosine gekleurde dia ‘ s.

Acute hepatitis

in totaal 20 gevallen (50%) vertoonden kenmerken van acute hepatitis, gedefinieerd als de aanwezigheid van lobulaire necrotische ontsteking, Fig. 1b. deze foci bevatten lymfocyten en zeldzame histiocyten. Plasmacellen waren zeldzaam. Zestien van deze gevallen waren licht van ernst (80%) en vier waren matig van ernst (20%). Er werd geen ernstige hepatitis (bijv. submassieve necrose, massieve hepatische necrose, overbruggende necrose) waargenomen. Vier patiënten zonder necrotische ontsteking vertoonden zeldzame, individuele apoptotische hepatocyten. Gezien de focus van de bevinding (een of twee van dergelijke cellen in een of twee delen van de lever), is de Betekenis van deze waarneming onzeker. Zes gevallen met lobulaire necrotische ontsteking toonden ook incidentele individuele apoptotische hepatocyten, Fig. 1 quater. Lobulaire mitoses werden waargenomen in drie gevallen (8%). Twee van deze gevallen hadden ook acute hepatitis, terwijl één voorkwam bij een allogeen transplantaat dat geen actieve hepatitis vertoonde. Er waren geen associaties tussen lobulaire necrotische ontsteking en verblijfsduur (p = 0,87), behandeling met hydroxychloroquine (p = 0,73) of toediening van tocilizumab (p = 0,17).

Portaalontsteking

twintig patiënten (50%) hadden portaalontsteking. Drie gevallen hadden interface hepatitis (equivalent aan Batts-Ludwig graad 2, Fig. 1d), terwijl 17 slechts minimaal verhoogde portale mononucleaire cellen (lymfocyten en weinig portale macrofagen) hadden. Een van de gevallen met interface kwam voor in een allograft met recente strenge verwerping met auto-immune eigenschappen (ACR-AIH). Eosinofielen en neutrofielen waren zeldzaam en kwamen in geen geval voor. Af en toe was er een plasmacel aanwezig, maar in geen van de gevallen waren ze significant genoeg om rekening te houden met auto-immune hepatitis of geneesmiddelgeïnduceerde leverbeschadiging met auto-immune kenmerken (DILI-AIH), met uitzondering van de ACR-AIH geval. Geen enkel geval toonde lymfoïde aggregaten aan. In totaal hadden 6 van de 20 patiënten geen bewijs van lobulaire/acute hepatitis. Eén daarvan was de ACR-AIH patiënt en twee kwamen in de eerste hulp met hart-en ademstilstand, en zonder geschiedenis in ons systeem. Er waren geen associaties tussen portaalontsteking en verblijfsduur (p = 0,86), behandeling met hydroxychloroquine (p = 0,20) of toediening van tocilizumab (p = 0,10).

Perimortem pathologie

in gevallen met acute, ernstige cardiale disfunctie komen congestie (rechts hartfalen) en ischemie (links hartfalen) vaak voor, ongeacht de etiologie. In onze serie vertoonden 32 (78%) patiënten congestie en 16 (40%) vertoonden centrilobulaire ischemische necrose.

galbevindingen

vijftien (38%) gevallen hadden lobulaire cholestase, over het algemeen mild en focaal. Vier van deze 15 gevallen (10% van de reeks) hadden ductulaire cholestase, indicatief voor sepsis. Interlobulaire galwegen waren aanwezig in een normale verdeling in alle gevallen (geen ductopenie) en de kanalen waren normaal verschijnen (tubulaire structuren samengesteld uit cholangiocyten met behoud van polariteit) in 39 van de 40 gevallen (de ACR-AIH geval had duct dysmorphia).

vasculaire pathologie

geen van de gevallen had een diffuse vasculaire pathologie; er werden echter focale bevindingen vastgesteld. Flebosclerose, die doet denken aan veno-occlusieve ziekte (VOD) was aanwezig in zes gevallen, Fig. 2a. in vijf gevallen gebeurde dit in een venule, maar één geval had betrokkenheid van de centrale ader. Portale arteriolen waren abnormaal in negen gevallen. Drie daarvan hadden arteriolaire spierhyperplasie, Fig. 2b. elk geval met spierhypertrofie van de portale arteriolen had ook veneuze flebosclerose. Vier gevallen hadden hyalinose van de vaatwand (Fig. 2b). Twee gevallen hadden fibrinoïde necrose met endotheliale apoptose (Fig. 2c). Sinusoïdale microtrombi waren aanwezig in zes gevallen (Fig. 2d). C4d immunohistochemie (IHC) werd uitgevoerd op tien gevallen en was negatief (geheel of bijna geheel negatief in alle gevallen).

Fig. 2: vasculaire bevindingen.
figuur 2

een Flebosclerose (pijl) met betrekking tot een portaal venule. B portale arteriolaire spierhyperplasie (onderste pijl), een bevinding die alleen werd waargenomen in gevallen van flebosclerose. De bovenste pijl benadrukt hyalinose van een kleinere tak van de portale arteriole. c een portaalkanaal waarin een kleine tak van portaalvenule apoptotische endotheelcellen en focale fibrinoôde necrose (pijl) had. d een sinusoïdale trombus. Alle afbeeldingen tonen hematoxyline en eosine gekleurde dia ‘ s vergroot ×600.

granulomen

drie gevallen hadden granulomateuze ontsteking. Een geval had portaal en lobulaire granulomen die doen denken aan” fibrinering ” morfologie, Fig. 3 bis. Deze patiënt was gedurende het hele ziekenhuiskuur behandeld met een aantal potentieel hepatotoxische geneesmiddelen, waaronder hydroxychloroquine en tocilizumab voor ernstige COVID-19, evenals amiodaron voor atriumfibrilleren en ceftriaxon en piperacilline/tazobactam voor infectie. Eén patiënt had meerdere necrotiserende granulomen die grofweg merkbare abcessen vormden en had structuren die wijzen op Schistosoma-eieren. Het definitieve geval toonde portaal niet-necrotiserende granulomen in twee portaal traktaten aan en leek op primaire gal cholangitis (PBC). De patiënt was echter Mannelijk, had geen bekende voorgeschiedenis van PBC en had een normale alkalische fosfatase.

Fig. 3: Soms en ongebruikelijke bevindingen.
figuur 3

een prominente lobulaire granulomen die lijken op fibrinering granulomen die zich bij een patiënt op meerdere medicijnen (×400). Paneel b toont “trombotische lichamen” (pijlen), terwijl de inzet toont CD61 positiviteit in de structuren, wat suggereert dat ze grotendeels bestaan uit bloedplaatjes (×600). De hoofdpanelen tonen hematoxyline en eosine gebeitste dia ‘ s, terwijl het inzetstuk anti-CD61 (×600) is.

trombotische lichamen

twee gevallen hadden bleke eivormige sinusoïdale insluitsels, die bij laag vermogen leken op apoptotische hepatocyten. Na grondig onderzoek werd het duidelijk dat deze insluitsels aanwezig waren in de sinusvormige ruimten, Fig. 3b. we hebben deze gekleurd met CD61, wat positief was (Fig. 3b inset), waaruit blijkt dat deze aggregaten rijk waren aan bloedplaatjes. We kozen ervoor om deze structuren te verwijzen als “trombotische lichamen.”

virale PCR

PCR werd uitgevoerd op 20 autopsie levers en was positief in 11 (55%) variërend van 10 kopieën tot 9254 kopieën/µl RNA. Het langste interval tussen de initiële diagnose door middel van nasofaryngeale uitstrijkjes en overlijden was 25 dagen en de mediaan was 13 dagen. Er was geen verband tussen de tijd vanaf de initiële diagnose (positieve nasofaryngeale uitstrijkjes) en de waarschijnlijkheid van PCR-positiviteit in de lever bij autopsie (p = 0,51). We onderzochten of PCR-positiviteit geassocieerd was met laboratoriumparameters (Tabel 4). De mediane piek ASAT was hoger bij patiënten met een positieve PCR in vergelijking met negatief (respectievelijk 239 vs.86 E/l), hoewel dit geen statistische significantie bereikte (p = 0,063). Bovendien waren piekferritine (3623 vs.1014 ng/ml, p = 0,048) en piekcreatinine (4,50 vs.2,02 mg/dl, p = 0,025) significant hoger bij PCR-positieve patiënten. Er waren geen significante correlaties tussen PCR-positiviteit en histologische bevindingen, inclusief congestie (aanvullende tabel 1).

Tabel 4 laboratoriumresultaten onder gestratificeerd naar PCR-positiviteit (N = 20).

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.