Hepatisk patologi Hos pasienter som dør AV COVID-19: en serie på 40 tilfeller, inkludert kliniske, histologiske og virologiske data

vi undersøkte sekvensielt leverseksjonene av de første 44 COVID – 19-obduksjonene ved vår institusjon. Samlet median (IQR) alder var 70 (66-80) år og 29 (70%) var menn. Tjuefem pasienter var Spanske, fem Var Afroamerikanske, og to Var Kaukasiske (de resterende ti var ukjente). Syv av pasientene hadde dødd ved ankomst, og hadde enten ingen eller begrensede kliniske data. Median lengde på oppholdet var 8,5 dager. Tjueto pasienter (55%) fikk steroider under opptak, 19 (47,5%) fikk hydroksyklorokin, og seks (15%) fikk tocilizumab (denne kohorten ble oppdaget før remdesivir ble mye brukt, og ingen av disse pasientene fikk det). Pasientkarakteristika og kjente komorbiditeter er oppsummert I Tabell 1.

Tabell 1 Sammendrag av demografi og tidligere sykehistorie (N = 40).

det var to pasienter med tegn på kronisk leversykdom, en med alkoholrelatert cirrhose og en med en historie med levertransplantasjon for autoimmunrelatert leversykdom og akutt cellulær avstøtning ved opptakstidspunktet. Fem pasienter hadde bildebehandlingsbevis FOR NAFLD ved opptak. I tillegg hadde en pasient med imaging bevis på steatose også et isolert anti-hepatitt B (HBV) kjerne antistoff positivt med LAVT NIVÅ HBV DNA oppdaget.

Initiale og maksimale laboratorieverdier inkludert leverenzymer og inflammatoriske markører er vist I Tabell 2. Median initial OG maksimal ASAT og ALAT var 1-3 ganger øvre normalgrense, mens median TB-verdier var i normalområdet. Nyresvikt var vanlig med en median maksimal kreatinin på 2,64 mg / dl (øvre normalgrense = 0,98 mg / dl for kvinner og 1,30 mg/dl for menn). Median toppnivå av inflammatoriske markører inkludert CRP (268 mg/l, øvre normalgrense = 10 mg/l), ferritin (1810 ng/ml, øvre normalgrense = 150 ng/ml for kvinner, 400 ng/ml for menn), D-dimer (9,6 µ/ml, øvre normalgrense = 0,8 µ/ml) og IL-6 (>315 pg/ml, øvre normalgrense = 5 pg/ml) var alle markert forhøyet. Det var ingen signifikante sammenhenger mellom laboratorieverdier og spesifikke histologiske trekk (data ikke vist).

Tabell 2 oppsummering av laboratorieresultater.

Grovt viste to lever fibrose og en hadde abscesser, de resterende leverene viste varierende grad av steatose, overbelastning og iskemi, men ingen annen signifikant brutto patologi. Histologisk var de hyppigst forekommende funnene makrovesikulær steatose, mild akutt hepatitt og minimal til mild portalbetennelse. Ulike mindre hyppige funn ble også observert. Funnene er beskrevet nedenfor og hovedfunnene er oppsummert i Tabell 3. Da fokus for denne studien er leverpatologi, ble lungene bare vurdert i sammenheng med hvordan lungefunnene kan forholde seg til leverskade. Totalt hadde 29 av 40 pasienter (73%) TEGN PÅ ALI histologisk (grov utseende av lungene ble ikke vurdert for denne studien). PASIENTENE med ALI skilte seg ikke fra DE uten med hensyn til noen av laboratorievariablene vi katalogiserte, eller til noen histologiske funn (data ikke vist). DET var imidlertid en trend mot økt serum CRP i ALI-gruppen (282 mg / l vs 218 mg/ l, p = 0,07).

Tabell 3 Sammendrag av patologiske parametere (N = 40).

Steatose

Steatose var vanlig, med effekt på 30 pasienter (75%), Fig. 1a. Fettdråper var hovedsakelig makrovesikulære og ingen tilfelle av ekte mikrovesikulær steatose ble oppdaget. To tilfeller (7%) hadde aktiv steatohepatitt med ballongdannelse og Mallory–Denk-kropper. Nitten pasienter (48%) hadde lett fett (6-33%), seks pasienter (15%) hadde moderat fett (34-66%) og fem pasienter (12%) hadde markert fett (>67%). Vanligvis var fettet panlobulært (soner 1, 2 og 3; periportal til centrilobular, 18 tilfeller, 53%). Fettet var begrenset til den centrilobulære regionen (sone 3) i syv tilfeller (21%), mens den befant seg i sone 2 og 3 i tre tilfeller (8,8%). Ti (33%) tilfeller hadde» mismatched » fett, hvor steatosen var mild, men fettet involverte periportal (sone 1) hepatocytter. BMI ble beregnet hos 32 pasienter. To av 32 hadde EN BMI over 35. DET var ingen sammenheng mellom BMI og prosent steatose (Spearmans r = -0,04, p = 0,84). Tilsvarende var det ingen sammenheng mellom lengden på oppholdet og prosent steatose (p = 0.57) eller distribusjon (zonalitet) av steatose(p = 0,80). Halvparten av pasientene der vi hadde data (18 av 36) var diabetiker. Å ha en historie med diabetes mellitus var ikke assosiert med prosent steatose (p = 0,48) eller distribusjon av steatose (p = 0,43). Behandling med kortikosteroider var ikke forbundet med prosent steatose (p = 0,35) eller distribusjon av steatose (p = 0,87).

Fig. 1: Vanlige obduksjonsfunn.
figur1

et eksempel på markert steatose som involverer alle tre sonene (×100). Denne pasienten hadde en kroppsmasseindeks på 25. b et typisk fokus på lobulær nekroinflammasjon, hovedsakelig bestående av lymfocytter med blandet apoptotisk avfall (×600). c en enkelt apoptotisk hepatocytt(pil, ×600). Panel d er hentet fra et av de sjeldne tilfellene med grensesnitt hepatitt (×200). Alle bildene viser hematoxylin og eosin farget lysbilder.

Akutt hepatitt

totalt 20 tilfeller (50%) viste tegn på akutt hepatitt, definert som tilstedeværelse av lobulær nekroinflammasjon, Fig. 1b. disse foci inneholdt lymfocytter og sjeldne histiocytter. Plasmaceller var sjeldne. Seksten av disse tilfellene var av mild alvorlighetsgrad (80%) og fire var av moderat alvorlighetsgrad (20%). Det ble ikke påvist alvorlig hepatitt (f.eks. submassiv nekrose, massiv levernekrose, koblingsnekrose). Fire pasienter uten nekroinflammasjon viste sjeldne, individuelle apoptotiske hepatocytter. Gitt fokaliteten av funnet (en eller to slike celler i en eller to deler av leveren), er betydningen av denne observasjonen usikker. Seks tilfeller med lobulær nekroinflammasjon viste også sporadiske individuelle apoptotiske hepatocytter, Fig. 1c. Lobulære mitoser ble sett i tre tilfeller (8%). To av disse tilfellene hadde også akutt hepatitt, mens en forekom i en allograft som ikke viste aktiv hepatitt. Det var ingen sammenheng mellom lobulær nekroinflammasjon og oppholdslengde (p = 0,87), hydroksyklorokinbehandling (p = 0,73) eller administrasjon av tocilizumab (p = 0,17).

portal betennelse

Tjue pasienter (50%) hadde portal betennelse. Tre tilfeller hadde grensesnitt hepatitt (tilsvarende Batts-Ludwig Grad 2, Fig. 1d), mens 17 bare hadde minimalt økte portalmononukleære celler (lymfocytter og få portalmakrofager). Ett av tilfellene med grensesnitt skjedde i en allograft med nylig alvorlig avvisning med autoimmune funksjoner (ACR-AIH). Eosinofiler og nøytrofiler var sjeldne, og ikke fremtredende i alle tilfeller. En sporadisk plasmacelle var tilstede, men i ingen av tilfellene var de signifikante nok til å påberope seg autoimmun hepatitt eller legemiddelindusert leverskade med autoimmune egenskaper (DILI-AIH), med unntak AV ACR-AIH-saken. Ingen tilfelle viste lymfoide aggregater. Totalt hadde 6 av de 20 pasientene ikke tegn på lobulær/akutt hepatitt. Av disse var EN ACR-AIH pasient og to kom inn i akuttmottaket i hjerte arrest, og uten historie i vårt system. Det var ingen sammenheng mellom portalbetennelse og oppholdslengde (p = 0,86), hydroksyklorokinbehandling (p = 0,20) eller administrasjon av tocilizumab (p = 0,10).

Perimortem patologi

i tilfeller med akutt, alvorlig hjertedysfunksjon områder av lunger (høyre hjertesvikt) og iskemi (venstre hjertesvikt) er vanlig uavhengig av etiologi. I vår serie viste 32 (78%) pasienter overbelastning og 16 (40%) viste centrilobulær iskemisk nekrose.

Biliære funn

Femten (38%) tilfeller hadde lobulær kolestase, vanligvis mild og fokal. Fire av disse 15 tilfellene (10% av serien) hadde ductulær kolestase, som indikerte sepsis. Interlobulære gallegangene var til stede i en normal fordeling i alle tilfeller (ingen ductopenia) og kanalene var normalt vises (rørformede strukturer sammensatt av kolangiocytter med opprettholdt polaritet) i 39 av 40 tilfeller (ACR-AIH tilfelle hadde kanal dysmorfi).

Vaskulær patologi

ingen av tilfellene hadde diffus vaskulær patologi, men fokale funn ble identifisert. Flebosklerose, som minner om venookklusiv sykdom (VOD) var tilstede i seks tilfeller, Fig. 2a. i fem tilfeller skjedde dette i en portalvenule, men ett tilfelle hadde involvering av den sentrale venen. Portal arterioler var unormale i ni tilfeller. Tre av disse hadde arteriolær muskel hyperplasi, Fig. 2b. Hvert tilfelle med muskelhypertrofi av portalarteriolene hadde også venøs flebosklerose. Fire tilfeller hadde hyalinose av fartøyets vegg(Fig. 2b). To tilfeller hadde fibrinoid nekrose med endotel apoptose (Fig. 2c). Sinusformet mikrotrombi var tilstede i seks tilfeller(Fig. 2d). C4d immunhistokjemi (IHC) ble utført på ti tilfeller og var negativ (enten helt eller nesten helt negativ i alle tilfeller).

Fig. 2: Vaskulære funn.
figur2

En Phlebosclerosis (pil) involverer en portal venule. B Portal arteriolar muskel hyperplasi (nedre pil), et funn som bare ble observert i tilfeller med phlebosclerosis. Den øvre pilen fremhever hyalinose av en mindre gren av portal arteriole. c en portal kanal der en liten gren av portal venule hadde apoptotiske endotelceller og fokal fibrinoid nekrose (pil). d en sinusformet trombus. Alle bilder viser hematoxylin og eosin farget lysbilder forstørret ×600.

Granulomer

Tre tilfeller hadde granulomatøs betennelse. Ett tilfelle hadde portal og lobulære granulomer som minner om» fibrin ring » morfologi, Fig. 3a. Denne pasienten hadde blitt behandlet med en rekke potensielt hepatotoksiske legemidler gjennom hele sykehusforløpet, inkludert hydroksyklorokin og tocilizumab for alvorlig COVID-19, samt amiodaron for atrieflimmer og ceftriakson og piperacillin/tazobaktam for infeksjon. En pasient hadde flere nekrotiserende granulomer som danner grovt merkbare abscesser og hadde strukturer som tyder på Schistosomegg. Det siste tilfellet viste portal ikke-nekrotiserende granulomer i to portalkanaler og lignet primær biliær kolangitt (PBC). Pasienten var imidlertid mann, hadde ingen KJENT HISTORIE MED PBC, og hadde en normal alkalisk fosfatase.

Fig. 3: Uvanlige og Uvanlige funn.
figur3

Et Fremtredende lobulært granulom som ligner fibrinringgranulomer som forekom hos en pasient på flere legemidler (×400). Panel b viser «trombotiske legemer» (piler), mens innsatsen viser CD61-positivitet i strukturene, noe som tyder på at de i stor grad består av blodplater (×600). Hovedpanelene viser hematoksylin og eosin-farget lysbilder, mens innsatsen er anti-CD61 (×600).

Trombotiske legemer

To tilfeller hadde bleke ovoide sinusformede inneslutninger, som ved lav effekt lignet apoptotiske hepatocytter. Ved nærmere undersøkelse ble det tydelig at disse inneslutninger var tilstede i sinusformede rom, Fig. 3b. vi farget disse MED CD61, som var positiv (Fig. 3b innfelt), som støtter at disse aggregatene var rike på blodplater. Vi valgte å referere til disse strukturene som » trombotiske legemer.»

Viral PCR

PCR ble utført på 20 obduksjonslever og var positiv i 11 (55%) fra 10 kopier til 9254 kopier/µ rna. Det lengste intervallet mellom første diagnose med nasopharyngeal swab og død var 25 dager og median var 13 dager. Det var ingen sammenheng mellom tid fra første diagnose (positiv nasofaryngeal vattpinne) og sannsynlighet FOR PCR-positivitet i leveren ved obduksjon (p = 0,51). VI undersøkte om PCR-positivitet var assosiert med noen laboratorieparametere (Tabell 4). Median maksimal ASAT var høyere blant pasienter med positiv PCR sammenlignet med negativ (henholdsvis 239 Vs. 86 U/l), selv om dette ikke nådde statistisk signifikans (p = 0,063). I tillegg var maksimal ferritin (3623 vs. 1014 ng/ml, p = 0,048) og maksimal kreatinin (4,50 vs. 2,02 mg/dl, p = 0,025) signifikant høyere BLANT PCR-positive pasienter. DET var ingen signifikante korrelasjoner mellom PCR-positivitet og histologiske funn inkludert congestion (Supplerende Tabell 1).

Tabell 4 Laboratorieresultater blant stratifisert VED PCR-positivitet (N = 20).

Legg igjen en kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert.