COVID-19で死亡した患者の肝臓病理:臨床、組織学的、ウイルス学的データを含む40例のシリーズ

私たちは、当施設で最初の44例のcovid-19剖検の肝臓切片を順次検査しましたが、重度の自己分解のために4人が除外され、40人の患者のコホートが発生しました。 全体の中央値(IQR)年齢は70(66-80)歳であり、29(70%)は男性であった。 二十から三の患者はヒスパニック系であり、五はアフリカ系アメリカ人であり、二は白人であった(残りの十は不明であった)。 患者のうち七人は到着時に死亡しており、臨床データはないか限定されていた。 滞在期間の中央値は8.5日であった。 22人の患者(55%)が入院中にステロイドを投与され、19人(47.5%)がヒドロキシクロロキンを投与され、6人(15%)がトシリズマブを投与された(このコホートはレムデシビルが広く使用される前に遭遇したが、これらの患者はいずれも投与されなかった)。 患者の特徴および既知の併存疾患を表1に要約する。

表1人口統計および過去の病歴の要約(N=40)。

慢性肝疾患のエビデンスを有する患者,アルコール関連肝硬変を有する患者,自己免疫関連肝疾患および急性細胞拒絶反応に対する肝移植の病歴を有する患者があった。 入院時にNAFLDの画像所見を認めた。 さらに、脂肪症のイメージング証拠を有する一人の患者はまた、検出された低レベルのHBV DNAと単離された抗b型肝炎(HBV)コア抗体陽性を有していた。

肝酵素および炎症マーカーを含む初期およびピーク検査値を表2に表示します。 中央値の初期およびピークASTおよびALTは正常の上限の1-3倍であり、中央値のTB値は正常範囲にあった。 腎臓の機能障害は2.64mg/dlの中央のピーククレアチニンと共通でした(正常の上限=女性のための0.98mg/dlおよび男性のための1.30mg/dl)。 CRP(268mg/l、正常の上限=10mg/l)、フェリチン(1810ng/ml、正常の上限=女性のための150ng/ml、男性のための400ng/ml)、D二量体(9.6μ g/ml、正常の上限=0.8μ g/ml)、およびIL-6(>315pg/ml、正常の上限=5pg/ml)を含む炎症性マーカーのピークレベルの中央値は、すべて著しく上昇した。 実験室値と任意の特定の組織学的特徴との間に有意な関連はなかった(データは示されていない)。

表2検査結果の概要。

肉眼的には,二つの肝臓は線維症を示し,一つは膿瘍を有し,残りの肝臓は様々な程度の脂肪症,うっ血および虚血を示したが,他の有意な肉眼的病理はなかった。 組織学的に最も頻繁に遭遇した所見は,大胞性脂肪症,軽度の急性肝炎,および軽度から軽度の門脈炎症であった。 種々の頻度の低い所見も観察された。 調査結果を以下に記載し、主な調査結果を表3にまとめた。 本研究の焦点は肝臓病理であるため、肺は肺所見が肝損傷にどのように関連しているかの文脈においてのみ考慮された。 全体として、40人の患者のうち29人(73%)が組織学的にALIの証拠を有していた(肺の肉眼的外観はこの研究のためにレビューされなかった)。 ALIを有する患者は、我々がカタログ化した実験室変数のいずれか、または任意の組織学的所見(データは示されていない)に関して、なしの患者と異ならなかった。 しかし、ALI群では血清CRPが増加する傾向があった(2 8 2mg/l対2 1 8mg/l、p=0.

表3病理学的パラメータの要約(N=40)。

脂肪症

脂肪症が一般的であり、30人の患者(75%)に影響を与えた。 1a.脂肪質のしぶきは主にmacrovesicularであり、本当のmicrovesicular脂肪症のケースは見つけられませんでした。 二つのケース(7%)は、バルーニングとマロリー–デンク体とアクティブな脂肪性肝炎を持っていた。 患者(48%)は軽度の脂肪(6-33%)、患者(15%)は中等度の脂肪(34-66%)、および患者(12%)は顕著な脂肪(>67%)を有していた。 最も一般的には、脂肪は汎小葉(ゾーン1、2、および3)であった; 門脈周囲から小葉中心まで、18例、53%)。 脂肪は小葉中心領域(ゾーン3)に限定されていた(21%)が、ゾーン2と3に位置していた(8.8%)。 テン(33%)の症例は、脂肪症が軽度であった”不一致”脂肪を持っていたが、脂肪は門脈周囲(ゾーン1)肝細胞を関与していた。 BMIは32人の患者で計算可能であった。 32人中、35人の方が”参考になった”と投票しています。 BMIと脂肪率との間には相関はなかった(Spearmanのr=-0.04、p=0.84)。 同様に、滞在の長さと%脂肪症との間に関連性はなかった(p=0。57)または脂肪症の分布(ゾーン性)(p=0.80)。 私たちがデータを持っていた患者の半分(18の36)は糖尿病であった。 糖尿病の病歴を有することは、脂肪症の割合(p=0.48)または脂肪症の分布(p=0.43)と関連していなかった。 コルチコステロイドによる治療は、%脂肪症(p=0.35)または脂肪症(p=0.87)の分布と関連していなかった。

図1.1.1. 1:一般的な剖検所見。
図1

a三つのゾーン(×100)すべてを含むマークされた脂肪症の例。 この患者は25のボディマス指数を有していた。 b小葉壊死の典型的な焦点であり、主にアポトーシス破片が混合されたリンパ球(×600)で構成される。 cは、単一のアポトーシス肝細胞(矢印、×600)。 パネルdは、インターフェイス肝炎(×200)のまれなケースのいずれかから取られます。 すべての画像はヘマトキシリンとエオシン染色スライドを示しています。

急性肝炎

合計20例(50%)が急性肝炎の特徴を示し、小葉壊死の存在として定義された。 これらの病巣にはリンパ球およびまれな組織球が含まれていた。 形質細胞はまれであった。 これらの症例のうち十六は軽度の重症度(80%)であり、四は中等度の重症度(20%)であった。 重度の肝炎(例えば、大規模な壊死、大規模な肝壊死、橋渡し壊死)は遭遇しなかった。 壊死炎症のない患者はまれな個々のアポトーシス性肝細胞を示した。 発見の焦点(肝臓の1つまたは2つの部分にある1つまたは2つのそのような細胞)を考えると、この観察の重要性は不確実である。 小葉壊死炎症を伴う六つの症例はまた、時折個々のアポトーシス肝細胞を示した、図。 1c. 小葉有糸分裂は三つのケース(8%)で見られました。 これらの症例のうち二つは急性肝炎を有していたが,一つは活性肝炎を示さなかった同種移植片で発生した。 小葉壊死と滞在期間(p=0.87)、ヒドロキシクロロキン治療(p=0.73)、またはトシリズマブ投与(p=0.17)の間に関連はなかった。

門脈炎症

20人の患者(50%)が門脈炎症を起こした。 Batts–Ludwig Grade2に相当する。 1d)、17は最小限にポータル単核細胞(リンパ球といくつかのポータルマクロファージ)を増加させていたのに対し。 インターフェイスを有する症例の一つは、自己免疫特徴(ACR-AIH)を有する最近の重度の拒絶反応を伴う同種移植片で発生した。 好酸球および好中球は稀であり,いずれの場合も顕著ではなかった。 時折形質細胞が存在したが、いずれの症例においても、ACR-AIH症例を除いて、自己免疫性肝炎または自己免疫特徴を有する薬物誘発性肝損傷(DILI-AIH)を考慮するのに十分な有意性ではなかった。 リンパ球凝集体は認められなかった。 全体的に、6の20人の患者は小葉/急性肝炎の証拠を持っていませんでした。 これらのうちの一つはACR-AIH患者であり、二つは心肺停止で緊急治療室に入り、私たちのシステムには歴史がありませんでした。 門脈炎症と滞在期間(p=0.86)、ヒドロキシクロロキン治療(p=0.20)、またはトシリズマブ投与(p=0.10)との間に関連はなかった。

死後周囲の病理

急性、重度の心機能障害を有する症例では、鬱血(右心不全)および虚血(左心不全)の領域が病因にかかわらず一般的である。 私たちのシリーズでは、32(78%)の患者は鬱血を示し、16(40%)は小葉中心虚血性壊死を示した。

胆道所見

15例(38%)が小葉性胆汁うっ滞を有し、一般に軽度で限局性であった。 これらの15例(シリーズの10%)の四つは、敗血症を示す導管性胆汁うっ滞を有していた。 小葉間胆管はすべての症例(ダクト減少症なし)で正常な分布に存在し、ダクトは正常に現れていた(極性を維持した胆管細胞からなる管状構造)39の40例(ACR-AIHの症例はダクト異形性を有していた)。

血管病理

いずれの症例もびまん性血管病理を有していなかったが、局所所見が同定された。 静脈閉塞性疾患(VOD)を連想させる静脈硬化症は六つの症例に存在した。 2a.五例では、これは門脈細静脈で発生したが、一つの例は中心静脈の関与を有していた。 門脈細動脈は異常であった。 これらのうちの三つは細動脈筋過形成を有していた。 2b.門脈細動脈の筋肉肥大を伴う各症例はまた、静脈静脈硬化症を有していた。 血管壁のヒアリノーシスが認められた(図。 2b)。 二つの症例は内皮アポトーシスを伴うフィブリノイド壊死を有していた(Fig. 2c)。 正弦波マイクロトロンビは六つの症例に存在した(図。 2d)。 C4d免疫組織化学(IHC)は、十例に行われ、陰性であった(すべてのケースで完全またはほぼ完全に陰性のいずれか)。

図1.1.1. 2:血管所見。
図2

門脈小静脈を含む静脈硬化症(矢印)。 b門脈細動脈筋過形成(下矢印)、静脈硬化症の症例でのみ観察された所見。 上の矢印は、門脈細動脈のより小さな枝のhyalinosisを強調しています。 c門脈細静脈の小さな枝がアポトーシス内皮細胞と焦点フィブリノイド壊死(矢印)を持っていた門脈管。 d正弦波血栓。 すべての画像は、ヘマトキシリンとエオシン染色スライドを拡大×600を示しています。

肉芽腫

三つの症例は肉芽腫性炎症を有していた。 一つの症例は、”フィブリン環”形態を連想させる門脈および小葉肉芽腫を有していた。 3a. この患者は、重度のCOVID-19のためのヒドロキシクロロキンとトシリズマブだけでなく、心房細動のためのアミオダロンと感染のためのセフトリアキソンとピペラシリン/タゾバクタムを含む病院のコース全体で潜在的に肝毒性の薬の数で治療されていました。 一つの患者は、肉眼的にかなりの膿瘍を形成する複数の壊死性肉芽腫を有し、住血吸虫卵を示唆する構造を有していた。 最終的な症例は門脈非壊死性肉芽腫であり,原発性胆道胆管炎(PBC)に類似していた。 しかし,患者は男性であり,PBCの既往はなく,正常なアルカリホスファターゼを有していた。

図1.1.1. 3:珍しく、珍しい調査結果。
図3

複数の薬で患者に発生したフィブリン環肉芽腫に似た顕著な小葉肉芽腫(×400)。 パネルbは、「血栓性体」(矢印)を示し、一方、挿入部は、構造中のCD6 1陽性を示し、それらが大部分が血小板(×6 0 0)から構成されていることを示唆している。 メインパネルはヘマトキシリンとエオシン染色スライドを示しているが、インセットは抗CD61(×600)である。

血栓性体

二つのケースは、低電力でアポトーシス肝細胞に似ている淡い卵形正弦波封入体を持っていました。 詳細に検討すると、これらの介在物が正弦波空間に存在することが明らかになった。 本発明者らは、これらを陽性であったCD6 1で染色した(図3B)。 これらの凝集体は血小板が豊富であったことを支持する。 我々は、これらの構造を「血栓性体」と呼ぶことを選択した。<2545><6780>ウイルスPCR<2359><1768>PCRは20の剖検肝臓で行われ、11(55%)で陽性であり、10コピーから9254コピー/μ lのRNAであった。 鼻咽頭スワブによる初期診断と死亡との間の最長間隔は25日であり、中央値は13日であった。 最初の診断(陽性鼻咽頭スワブ)からの時間と剖検時の肝臓におけるPCR陽性の可能性との間には関係がなかった(p=0.51)。 我々は、PCR陽性が任意の実験室パラメータと関連していたかどうかを調べた(表4)。 これは統計的有意性(p=0.063)に達しなかったが、中央ピークASTは陰性(それぞれ239対86U/l)と比較して陽性PCR患者の間で高かった。 さらに、ピークフェリチン(3623対1014ng/ml、p=0.048)とピーククレアチニン(4.50対2.02mg/dl、p=0.025)は、PCR陽性患者の間で有意に高かった。 PCR陽性とうっ血を含む組織学的所見との間に有意な相関はなかった(補足表1)。

表4PCR陽性によって層別化したうちの実験室の結果(N=20).

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