Vasculopatia periferica nel fenomeno di Raynaud: Malattia vascolare biomarcatori / Angiologia e Cirurgia Vascolare

Introduzione

Il fenomeno di Raynaud (RP) è stato descritto per la prima volta da Maurice Raynaud nel 1862 ed è definito come attacchi di ischemia vasospastica reversibile delle estremità.1,2 Cambiamenti di colore episodici delle dita si trasformano classicamente in bianco (ischemia), poi blu (cianosi) e rosso (riperfusione). In un recente round di esercizi Delphi, 12 esperti invitati hanno concordato di recente in tre fasi per un metodo diagnostico recentemente proposto. Il consenso è stato raggiunto in quanto sono necessari almeno cambiamenti di colore bifasici per fare la diagnosi di RP. Hanno anche convenuto che il bianco / pallore e il blu / cianosi erano i due colori più importanti e che i pazienti devono segnalare le temperature fredde come uno dei fattori scatenanti per i loro attacchi RP.3

RP primario (PRP), noto anche come malattia di Raynaud, è un disturbo vascolare funzionale che si verifica isolato come risposta esagerata allo stress freddo ed emotivo, non progredendo a lesioni tissutali irreversibili.3,4 Le richieste di definizione di PRP definite in Delphi exercise round erano: (i) capillaroscopia normale; (ii) esame fisico negativo per risultati indicativi di cause secondarie (ad esempio ulcerazioni, necrosi tissutale o cancrena, sclerodattilia, calcinosi o fibrosi cutanea); (iii) nessuna storia di malattia del tessuto connettivo esistente e (iv) ANA negativa o a basso titolo.3,5

RP secondario (SRP), noto anche come sindrome di Raynaud, appare in risposta a quei trigger troppo, tuttavia, si verifica nel contesto della malattia vascolare strutturale sottostante ed è spesso associato con ulcerazione digitale, cicatrici o cancrena.6 I recenti progressi nella diagnosi di RP hanno riconosciuto che le anomalie nel pattern capillare nailfold e gli autoanticorpi specifici sono fattori di rischio indipendenti per la malattia del tessuto connettivo.4 Anticorpi autoreattivi specificamente ANA, anti-centromero e anti-SCL 70 anticorpi sono utili come diagnostica per RP secondario.

La PRP è una condizione comune, che ha una prevalenza del 3-5% nella popolazione generale.2 L’età di insorgenza è inferiore a 40 anni e potrebbe esserci una storia di PRP in famiglia, ma l’intero decorso clinico è benigno.6 Al contrario, la SRP è una condizione molto più rara, ma frequente nei pazienti con malattie connettive come la sclerosi sistemica (SSc) (90%), il lupus eritematoso sistemico (30%), l’artrite reumatoide (20%), la sindrome di Sjögren e la polimiosite.

La disfunzione endoteliale ed il danno del radicale libero sono eventi primari durante il corso della malattia di RP, che provocano l’obliterazione vascolare ed il flusso sanguigno diminuito agli organi coinvolti7 e sono caratteristiche prominenti di RP e delle ulcere digitali periferiche ischemiche. Esistono diversi biomarcatori sierologici che riflettono la vasculopatia della malattia, come il vasocostrittore ET-1,8 il controverso ossido nitrico vasodilatatore(NO)8 e l’inibitore della NO sintasi endoteliale (eNOS) ADMA.

Il danno delle cellule endoteliali provoca lesioni da ischemia-riperfusione a causa del processo patologico in corso, che inevitabilmente si evolve verso la sottoperfusione cronica. Un reperto clinico caratteristico è la dilatazione capillare e l’atrofia diagnosticati mediante microscopia capillare nailfold. Questi risultati suggeriscono una significativa perdita della rete vascolare periferica con un difetto sia nella riparazione vascolare che nell’atteso aumento della crescita dei vasi (angiogenesi, arteriogenesi, vasculogenesi); il risultato netto è ischemia tissutale, fibrosi e insufficienza d’organo.9

Lo scopo del presente studio era quello di valutare i parametri della malattia macrovascolare, la disfunzione endoteliale e i biomarcatori vascolari angiogenici in una coorte di pazienti con RP, nel tentativo di definire i confini tra PRP e SRP consentendo l’identificazione precoce dei pazienti con PRP che sono a rischio di sviluppare una malattia secondaria sottostante.

Materiali e metodi

È stato condotto uno studio di coorte osservazionale per valutare 109 pazienti RP (32 PRP e 77 SRP) che frequentano le nostre cliniche multidisciplinari Raynaud dell’Unità di immunologia clinica presso il Centro Hospitalar do Porto in Portogallo. Abbiamo escluso dal nostro studio tutti i pazienti con fattori di rischio che potrebbero potenzialmente interferire con la dilatazione mediata dal flusso (FMD): fumatori, diabetici, con iperlipidemia e con storia passata di infarto miocardico, così come i pazienti in trattamento con bosentan, a causa di possibili interferenze con i livelli di endotelina-1 (ET-1).

I pazienti di controllo e PRP sono stati seguiti per 3 anni per garantire che non vi fosse alcuna malattia secondaria sottostante. Tutti i 77 SRP inclusi pazienti avevano SSc in base ai criteri di classificazione 2013 per SSc dell’American College of Rheumatology.10 Un washout dei farmaci vasodilatatori è stato fatto prima dell’inclusione nello studio. Trentaquattro sani, sesso / età abbinati, non obesi, senza controlli di fattori di rischio cardiovascolari auto-segnalati sono stati invitati a partecipare. Nessun soggetto di controllo ha assunto alcun farmaco vasoattivo.

I pazienti associati a SRP SSc sono stati divisi in due gruppi: il gruppo DU, che comprendeva 38 pazienti con ulcera ischemica attiva al momento dell’inclusione (34 donne; età media 52,7±14,8 anni; intervallo 14-75); e un gruppo di 39 pazienti senza storia di DU fino all’arruolamento (38 donne; età media 53,2±10,3 anni; intervallo 30-79).

Il comitato di revisione etica istituzionale del Centro Hospitalar do Porto ha approvato questo studio. Tutti i soggetti hanno firmato il consenso informato prima dell’inclusione nello studio. I dati sono stati raccolti dall’analisi dei dati del file clinico e dal colloquio clinico.

MethodsAllen test

Allen test è stato eseguito come segue: (1) istruire il paziente a stringere il pugno; (2) applicare una pressione occlusiva alle arterie ulnari e radiali mediante la pressione delle dita; (3) confermare il palmo e il dito con la mano del paziente rilassata; (4) rilasciare la pressione occlusiva sull’arteria ulnare; (5) test positivo: se la mano arrossisce entro 5-15s, questo indica che l’arteria ulnare ha un buon flusso sanguigno e l’arco palmare è completo; test negativo: se la mano non arrossisce entro 5–15s, questo indica che la circolazione ulnare è inadeguata con un arco palmare incompleto.

Dilatazione mediata dal flusso (FMD)

Le scansioni ad ultrasuoni sono state eseguite utilizzando un’ecografia bidimensionale General Electric Logic 7 con una sonda di imaging multihertz lineare a banda larga da 9 MHz. Le immagini ad ultrasuoni sono state registrate e analizzate per 3 fotogrammi diastolici finali consecutivi (inizio dell’onda R) a 45–60s dopo la deflazione del bracciale. La variabilità tra operatori è stata del 3,6%.

La dilatazione mediata dal flusso dell’arteria brachiale nel braccio inferiore è stata valutata seguendo le linee guida della Task Force internazionale sulla reattività dell’arteria brachiale 11 per la valutazione ecografica della vasodilatazione mediata dal flusso endoteliale-dipendente dell’arteria brachiale. I pazienti e i controlli (soggetti sani) erano a digiuno durante la notte per 12 ore prima dell’esecuzione dello studio ecografico. Gli esami sono stati eseguiti al mattino, con i pazienti tenuti in una stanza tranquilla a temperatura controllata (22-24°C) per un riposo preliminare di 20 minuti. I farmaci vasoattivi sono stati trattenuti per 10 emivite. È stato assicurato che i pazienti non hanno esercitato o ingerito sostanze che potrebbero influenzare la risposta all’ischemia come caffeina, vitamina C, tabacco o alimenti ad alto contenuto di grassi per 24h.

La FMD è stata calcolata come la percentuale di variazione del diametro di picco in risposta all’iperemia reattiva in (FMD%=(diametro di picco-diametro basale/diametro basale)×100).11

Biomarcatori vascolari

Campioni di sangue venoso provenienti da individui a digiuno sono stati raccolti in una provetta di siero e in un’altra provetta contenente eparina sodica (Vacuette, Greiner-Bio-One, Austria). Il siero è stato permesso di coagulare a temperatura ambiente e quindi separato dalle cellule entro 60 minuti e conservato a -70 ° C fino all’analisi per dimetilarginina asimmetrica (ADMA), endoglin, endostatina, fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF-A).

Valutazione ET-1: Il plasma è stato centrifugato immediatamente in una centrifuga refrigerata e conservato a -70°C fino all’analisi dell’endotelina. L’endotelina plasmatica è stata misurata utilizzando un test RIA (Euro-Diagnostics AG, Svezia). I valori risultanti sono riportati come pmol / ml.

Valutazione ADMA: Il siero è stato lasciato coagulare a temperatura ambiente e quindi separato dalle cellule entro 60 minuti e conservato a -70°C prima dell’analisi per ADMA. L’ADMA sierico è stato misurato utilizzando il test immunoassorbente legato all’enzima (Immunodiagnostik AG, Germania). I valori risultanti sono riportati come µmol/L.

Valutazione VEGF: Il siero VEGF-A è stato misurato utilizzando il saggio immunoassorbente legato all’enzima (IBL International GMBH, Germania). I valori risultanti sono stati riportati come pg / ml.

Valutazione di Endoglin ed endostatina: L’endoglina sierica e l’endostatina sono state misurate utilizzando il test immunoassorbente legato agli enzimi (Uscn, Life Science Inc., Wuhan). I valori risultanti sono stati riportati come ng / ml.

Analisi statistica

Per il confronto di variabili di scala normalmente distribuite, abbiamo utilizzato il t-test o l’analisi della varianza (Anova) di Student a due lati non accoppiati. In questi casi, i dati sono stati descritti dalla media ± deviazione standard (SD) seguita dai valori minimi e massimi (range). La distribuzione normale è stata testata dai grafici Q-Q. Nei casi di variabili non normalmente distribuite, abbiamo utilizzato test non parametrici: I test e i dati di Mann–Whitney e Kruskal Wallis sono stati descritti dalla mediana seguita dall’intervallo interquartile (Q1–Q3), dove Q1 rappresenta il primo quartile (corrispondente al 25% dei dati) e Q3 rappresenta il terzo quartile (corrispondente al 75% dei dati). Nel test Anova, quando l’omogeneità della varianza non era soddisfatta, abbiamo usato il test Welch. Per il confronto delle variabili categoriali, abbiamo usato il Chi-quadrato o il test di probabilità esatto di Fisher. È stata eseguita un’analisi della curva ROC (Receiver Operating Characteristic) per ottenere l’accuratezza predittiva di FMD, punteggio MES, ET-1, ADMA, VEGF, endostatina ed endoglin. Abbiamo considerato valori p

Risultati

Le caratteristiche demografiche e cliniche dei 143 soggetti sono descritte nelle tabelle 1 e 2. Non sono state osservate differenze importanti tra i pazienti con SSc, i pazienti con PRP e il gruppo di controllo per quanto riguarda età, sesso, pressione arteriosa media e colesterolo totale.

Tabella 1.

Le caratteristiche demografiche e cliniche dei 143 soggetti.

le Variabili PRP SRP SSc-associata di Controllo p-value
DU Non-DU
Soggetti, n 32 38 39 34 NA
Età (anni), media±SD 49.9±12.5 52.7±14.8 53.2±10.3 47.1±10.96 0.137a
Genere
Donne, n (%)
25 (78.1) 34 (89.5) 38 (97.4) 29 (85.3) 0.067 b
durata di Malattia (anni) mediana Q1–Q3) 15 10 10 NA 0.028*,c
la pressione arteriosa Media (mmHg), media±SD 87.6±5.6 87.9±6.04 88.3±6.4 86.7±6.8 0.75 un
colesterolo Totale (mg/dl), media±SD 188.8±8.8 191.3±9.0 187.1±12.1 190.6±7.6 0.242 un
Allen test, positivo (%) 2 (6.3%) 27 (71.1) 7 (17.9) 0 (0) *

RP: fenomeno di Raynaud; PRP: primaria; SRP: scuola secondaria RP; SSc: sclerosi sistemica; DU: digitale ulcera; NA: non applicabile; DS: deviazione standard; D: quartile.

a

Prova del Chi-quadrato.

b

Test esatto di Fisher.

c

Prova di Mann-Whitney.

*

Significatività statistica per un livello del 5%.

Tabella 2.

Confronto tra i gruppi SRP SSc-DU e SSC naïve DU.

Ingenuo P-value SSC SSC variabili SSC
Soggetti, n 38 39
subset di Malattia 0.001*, un
Limitata, n (%) 26 (68.4) 38 (97.4)
Diffusa, n (%) 12 (31.6) 1 (2.6)
Insorgenza di 1 ° ulcera (anni), mediana (Q1–Q2) 5 (3-13.25) NA NA
le Teleangectasie, positivo, n (%) 38 (100) 27 (69.2) *,un
Allen test, positivo, n (%) 27 (71.1) 7 (17.9) *,un
Autoanticorpi
ACA, positivo, n (%) 22 (57.9) 27 (69.2) 0.301
Scl-70, positive, n (%) 12 (31.6) 6 (15.4) 0.093a
Anti-PM. Scl, positive, n (%) 2 (5.3) 5 (12.8) 0.431b
Anti-RO 52, positive, n (%) 20 (52.6) 12 (30.8) 0.052a
Anti-NOR, positive, n (%) 0 (0) 3 (7.7) 0.240b
Anti-fibrilarin, positive, n (%) 0 1 (2.6) 1.000b
Anti U1 RNP, positive, n (%) 2 (5.3) 2 (5.1) 1.000b
NVC pattern
Early, n (%) 0 (0) 13 (33.3) a
Active, n (%) 11 (28.9) 22 (56.4)
Late, n (%) 27 (71.1) 4 (10.3)

SSc: systemic sclerosis; DU: digital ulcer; dcSSc: sottoinsieme di sclerosi sistemica diffusa; lcSSc: sottoinsieme di sclerosi sistemica limitata; SRP: fenomeno secondario di Raynaud; ACA: anti-centromero autoanticorpo; NVC: videocapillarosocopia nailfold; MES: punteggio di evoluzione della microangiopatia; NA: non applicabile.

a

Prova del Chi-quadrato.

b

Test esatto di Fisher.

*

Significatività statistica per un livello del 5%.

La durata della malattia è stata significativamente più lunga nei pazienti con PRP (valore mediano: 15 anni) rispetto ai pazienti con SRP SSc (valore mediano: 10 anni) (p=0,028). Tutti i pazienti con PRP e i controlli hanno avuto ANA negativa e capillaroscopia normale.

Malattia macrovascolare

La malattia macrovascolare è stata valutata in base a parametri clinici ed emodinamici. Solo il 6,3% dei pazienti con PRP ha avuto un test di Allen positivo. Tuttavia è risultato positivo nel 71% dei pazienti associati a SRP SSc con DU, mentre solo il 18% nei pazienti senza DU (p0.001

).

L’esame ecografico macrovascolare non ha mostrato alcuna differenza nel diametro dell’arteria braquiale tra i gruppi (p=0,620). RP primario (p

0,001), SRP non-DU (p=0,001) e SRP DU (p=0,002) avevano significativamente ridotto PSV dello stato basale rispetto al gruppo di controllo. Non sono state riscontrate differenze tra i pazienti con SRP con e senza DU (p=0,989) (Tabella 3).

Tabella 3.

Confronto delle variabili studiate tra SRP, PRP e controlli al basale.

le Variabili PRP (n=32) SRP-SSc (n=77) Controllo (n=40) p-value
FMD %, media±SD 17.96±12.78 10.85±11.0 20.17±8.86 *,b
PSV anni ‘ 60, dopo bracciale deflazione (cm/s), media±SD 177.69±26.69 165.35±53 199.77±32.93 *,b
EDV anni ‘ 60, dopo bracciale deflazione (cm/s), media±SD 92.95±35.05 67.28±24.37 93.70±20.01 *,b
RI, meanedid SD 0.47±0.23 0.51±0.18 0.43±0.08 =0.034 b
ET-1pmol/ml, mediana Q1–Q3) 7.53 (0.16–11.73) 11.85 (7.42–17.23) 2.48 (0.00–5.60) *,un
ADMA, andremol/L, mediana Q1-Q3) 0.40 (0.37–0.49) 0.49 (0.41–0.54) 0.38 (0.32–0.43) *,un
Endoglin ng/ ml, mediana Q1-Q3) 0.52 (0.28–0.88) 2.17 (1.27–4.21) 0.28 (0.15–0.71) *,un
endostatina ng/ ml, mediana Q1-Q3) 0.90 (0.38–1.43) 0.51 (0.19–1.24) 0.565 (0.35–0.77) 0.268 un
VEGF pg/ ml, mediana Q1-Q3) 438.50 (269.26-854.00) 290 (166.71–361.78) 178.03 (101.27–222.10) *,a

SSc: sclerosi sistemica; DU: ulcera digitale; SRP: fenomeno secondario di Raynaud, ET-1: endotelina-1; ADMA: dimetilarginina asimmetrica; VEGF: fattore di crescita endoteliale vascolare. FMD: dilatazione mediata dal flusso; Q; quartile; SD: deviazione standard.

aKruskal Wallis.

*Test bAnova: significatività statistica per un livello del 5%.

La dilatazione mediata dal flusso a 60 secondi dopo la deflazione è stata significativamente più bassa nei pazienti con SRP (p

0,001). I pazienti con DU avevano ridotto significativamente la % di FMD (p0.001) rispetto a tutti gli altri gruppi. Non sono state riscontrate differenze statistiche tra PRP e gruppi di controllo (p=0,999) e tra PRP e SRP non-DU associati a SSc (p=0,07). Fico. 1. Non è stata trovata alcuna correlazione tra FMD e durata della malattia (R=0,41).

Rappresentazione grafica delle variabili indagate. FMD (p0.001), ET-1 (p0.001), ADMA (p0.001), VEGF (p0.001), Endoglin (p0.001) e Endostatina (p=0,266). ADMA: dimetilarginina asimmetrica; VEGF: fattore di crescita endoteliale vascolare FMD: dilatazione mediata dal flusso.
Figura 1.

Rappresentazione grafica delle variabili indagate. FMD (p0.001), ET-1 (p0.001), ADMA (p0.001), VEGF (p0.001), Endoglin (p0.001) e Endostatina (p=0,266). ADMA: dimetilarginina asimmetrica; VEGF: fattore di crescita endoteliale vascolare FMD: dilatazione mediata dal flusso.

(0.32 MB).

Dopo 5min occlusione dell’arteria braquiale, PRP e SRP avevano differenze significative per quanto riguarda EDV (p0.001) e RI (p=0.007). PSV ed EDV sono diminuiti significativamente nel gruppo SRP associato a SSC DU (p0.001). Tabella 3.

Biomarcatori di malattie vascolari Tabelle 3 e 4 e Fig. 1.

Tabella 4.

Confronto tra PRP, SRP (con e senza ulcere digitali) e controlli.

le Variabili PRP SRP-SS di Controllo p-value
DU Non-DU
Baseline arteria (mm), media±SD 3.51±0.69 3.34±0.51 3.44±0.52 3.37±0.55 0.620 un
differenza Assoluta (mm), media±SD 0.57±0.29 0.17±0.23 0.52±0.29 0.65±0.23 *,un
l’afta epizootica ( % ) media±SD 17.96±12.78 5.34±7.49 16.21±11.31 20.17±8.86 *,un
Baseline PSV (cm/s), media±SD 65.77±11.23 76.65±19.72 75.26±18.91 94.99±21.57 *,un
PSV anni ‘ 60, dopo bracciale deflazione (cm/s), media±SD 177.69±26.69 148.78±34.10 181.51±38.10 199.77±32.93 *,un
EDV anni ‘ 60, dopo bracciale deflazione (cm/s), media±SD 92.95±35.05 58.03±16.89 78.43±24.37 93.70±20.01 *,un
RI, media±SD 0.47±0.23 0.68±0.23 0.57±0.09 0.43±0.08 0.024*,un
ET-1pmol/ml, mediana Q1–Q3) 7.53 (0.16–11.73) 16.13 (10.97–21.17) 8.8 (5.89–12.68) 2.48 (0.00–5.60) b,*
AMMAROMAMOL/ L, mediana Q1-Q3) 0.40 (0.37–0.49) 0.52 (0.45–0.63) 0.45 (0.41–0.51) 0.38 (0.32–0.43) b,*
Endoglin ng/ ml, mediana Q1-Q3) 0.52 (0.28–0.88) 3.01 (1.46–7.02) 1.88 (0.84–3.28) 0.28 (0.15–0.71) b,*
endostatina ng/ ml, mediana Q1-Q3) 0.90 (0.38–1.43) 0.70 (0.26–1.73) 0.43 (0.16–0.80) 0.565 (0.35–0.77) 0.118b
VEGF pg/ml, median (Q1–Q3) 438.50 (269.26–854.00) 245.06 (158.68–347.33) 422.47 (269.26–847.97) 178.03 (101.27–222.10) b,*

RP: primary Raynaud phenomenon; SRP: secondary Raynaud phenomenon; SSc: systemic sclerosis; DU: digital ulcer; FMD: flow mediated dilatation; PSV: peak systolic velocity; EDV: end diastolic velocity; RI: resistive index. ET-1: endothelin-1; ADMA: dimetilarginina asimmetrica; VEGF: fattore di crescita endoteliale vascolare. FMD: dilatazione mediata dal flusso; Q; quartile.

a

Test Anova.

b

Kruskal Wallis.

*

Significatività statistica per un livello del 5%.

I livelli plasmatici di endotelina-1

ET-1 sono risultati significativamente più elevati (p

0,001) in pazienti con PRP e SRP associati a SSc rispetto ai controlli. Una differenza statisticamente significativa per i livelli plasmatici di ET-1 è stata osservata tra i pazienti con PRP e i pazienti associati a SRP SSc (p0.001).

Tra i pazienti con SSc, i livelli plasmatici di ET-1 erano significativamente più alti (p0.001) nei pazienti con DU. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa per i livelli plasmatici di ET-1 tra i pazienti PRP e SRP SSc senza DU.

ADMA

I livelli sierici di ADMA erano significativamente più alti nel gruppo associato a SRP SSc DU (p

0,001). Non sono state riscontrate differenze significative tra SRP SSc non-DU e PRP (p = 0,757) e tra PRP e controlli (p=0,204).VEGF

Sono state riscontrate differenze significative nel VEGF tra i pazienti PRP e SRP (p

0,001) e tra i pazienti PRP e i pazienti del gruppo di controllo (p0.001). Livelli plasmatici più bassi di VEGF sono stati trovati in pazienti con ulcere digitali del polpastrello (p0.001). Non abbiamo trovato alcuna differenza quando PRP è stato confrontato con SRP SSc non-DU group (p=0.099).Endoglin

I livelli sierici angiostatici di endoglin sono aumentati nei pazienti con SRP con DU attivo (p

0,001) e non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra gli altri gruppi.Endostatina

Non sono state riscontrate differenze significative tra i gruppi (p=0,118). Confrontando SRP con PRP non è stata trovata alcuna differenza significativa (p=0,302).

AU-ROC (CI95%) del macrovascolare parametri e vascolare biomarcatori studiato associato a SRP sono stati: l’afta epizootica (AUC: 0.737 95%CI: 0.655–0.819); post-occlusione PSV (AUC: 0.681 95%CI: 0.593–0.768); post-occlusione EDV (AUC: 0.766 95%CI: 0.689–0.844); RI (AUC: 0.634 95%CI: 0.544–0.725), ET-1 (AUC: 0.826 95%CI: 0.758–0.895); ADMA (AUC: 0.754 95%CI: 0.675–0.832); VEGF (AUC: 0.508 95%CI: 0.410–0.606); endoglin (AUC: 0.914 95%CI: 0.870–0.959) ed endostatina (AUC: 0.591 95%CI: 0.463–0.720).

Discussione

Riportiamo qui i dati clinici e di laboratorio riguardanti un ampio gruppo di pazienti con diagnosi fenomeno di Raynaud. Questo è uno studio di coorte osservazionale di 109 pazienti RP che sono stati divisi in due sottopopolazioni PRP e SRP, quest’ultimo in 2 gruppi (con o senza precedenti lesioni periferiche ischemiche).

Chiaramente, i nostri risultati suggeriscono che la disfunzione endoteliale suggerita dall’aumento dei livelli sierici di ET-1 e uno stato pro-angiogenico dovuto all’aumento dei livelli sierici di VEGF sono già presenti nella PRP e quando si confrontano questi pazienti con SRP SSc-associato senza DU non sono state trovate differenze importanti per quanto riguarda i biomarcatori vascolari studiati. Pertanto, una nuova e utile informazione che emerge da questa indagine è che una grave vasculopatia periferica obliterativa è presente solo nei pazienti SRP con DU come espresso dall’aumentata resistenza periferica, dalla bassa risposta FMD allo stress da taglio, dalla diminuzione del PSV e dell’EDV e dall’alto RI per lo più conseguente alla lesione CE con disfunzione endoteliale associata ad una alterata angiogenesi.

RP si verifica quando l’equilibrio del tono vascolare è disturbato, favorendo la vasocostrizione. Questa attivazione e/o danno endoteliale porta a ridurre l’efficacia dei vasodilatatori e/o la sovrapproduzione di vasocostrittori.4 I dubbi persistono se c’è sovrapproduzione di endotelio vasocostrittore endotelina-1 (ET-1), sottoproduzione di vasodilatatori come ossido nitrico (NO) e prostaciclina, o se sono compromessi in RP.4 Complicando ulteriormente il ruolo di NO, i pazienti con SRP e SSc, hanno aumentato i livelli plasmatici di un inibitore endogeno di NOS endoteliale-dimetil arginina asimmetrica – (ADMA) portando a una riduzione della produzione di NO.12

Come risposta all’aumento dello stress da taglio, vengono rilasciati diversi vasodilatatori come NO, prostaglandine e fattore iperpolarizzante derivato dall’endotelio.13 Questa risposta è comunemente nota come dilatazione mediata dal flusso (FMD) ed è stata ampiamente utilizzata per la valutazione della disfunzione endotelio-dipendente. NO è probabilmente il principale mediatore della vasodilatazione e ridotta biodisponibilità è stato ampiamente accettato come un marker di disfunzione dell’endotelio.14

Nella nostra coorte erano presenti aumenti dei livelli sierici di ET-1 in PRP e SRP, ma solo i pazienti associati a SRP SSc con DU avevano aumentato significativamente i livelli plasmatici di un inibitore endogeno di NOS-ADMA endoteliale. Ciò favorisce la disfunzione endoteliale precoce con sovrapproduzione di vasocostrittori (ET-1) anche in PRP, ma solo in SRP grave con vasculopatia periferica c’è una ridotta inibizione del NOS endoteliale. Inoltre la FMD endoteliale dipendente era compromessa in SRP, mentre PRP e gruppi di controllo avevano una risposta simile allo stress da taglio.

Sono stati pubblicati risultati controversi riguardanti la valutazione della disfunzione endoteliale in pazienti con SRP SSc. Una revisione sistematica e una meta-analisi15 hanno analizzato la valutazione della FMD nei pazienti con SSc dimostrando che la maggior parte degli studi (71%) che valutavano la FMD% hanno trovato una percentuale significativamente inferiore di FMD dell’arteria brachiale nei pazienti con SSc rispetto ai controlli. La mancanza di aumento compensativo del flusso sanguigno allo stimolo ischemico può essere dovuta a disfunzione endoteliale, ridotta compliance, ridotta distensibilità o aumento della rigidità arteriosa.16-18

Test di Allen positivo è stato associato a RP e SSc.19 È stata segnalata occlusione dell’arteria ulnare in pazienti con SSc come predittore di du20 probabilmente a causa della mancanza di flusso compensativo dell’arteria radiale/ulnare e dell’arco palmare incompleto. In questo studio i pazienti con DU avevano test di Allen più positivi rispetto ad altri gruppi che favorivano la malattia macrovascolare in questi pazienti.

Il danno delle cellule endoteliali provoca lesioni da ischemia-riperfusione a causa del processo patologico in corso, che inevitabilmente si evolve verso la sottoperfusione cronica. L’ipossia cronica dovuta al ridotto flusso sanguigno non è compensata da un’angiogenesi efficiente; anche se elevati biomarcatori angiogenici VEGF nei pazienti con SSc possono essere un tentativo di indurre neoangiogenesi e neoformazione capillare. Tuttavia, un aumento dei livelli sierici di marcatori angiostatici, come endoglin, angiostatina o endostatina, può contrastare questa attività.12

SRP SSc-associato a pazienti con DU ha espresso bassi livelli di VEGF e aumento dei livelli sierici di endoglin angiostatico, suggerendo una compromissione del rimodellamento vascolare in risposta all’ischemia cronica. Non sono state riscontrate differenze significative quando sono stati confrontati pazienti associati a PRP e SRP SSc senza lesioni periferiche.

Conclusione

In conclusione la disfunzione endoteliale e uno stimolo pro-angiogenico sono già presenti nei pazienti con PRP. La malattia macrovascolare, l’aumentata resistenza periferica dovuta a lesioni strutturali e una ridotta risposta allo stress da taglio sono caratteristiche della SRP, in particolare nei pazienti con lesioni ischemiche periferiche. Pazienti associati a SRP SSc con DU sovrappongono disfunzione endoteliale (ET-1 e ADMA) e biomarcatori vascolari angiostatici (endoglin).

Informazioni eticheprotezione di soggetti umani e animali

Gli autori dichiarano che non sono stati eseguiti esperimenti su esseri umani o animali per questo studio.

Riservatezza dei dati

Gli autori dichiarano che nessun dato paziente appare in questo articolo.

Diritto alla privacy e consenso informato

Gli autori dichiarano che in questo articolo non sono presenti dati sui pazienti.

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