patologia Epatica in pazienti che muoiono di COVID-19: una serie di casi di 40 tra cliniche, istologiche e virologica dati

Siamo in sequenza esaminato le sezioni di fegato di primo 44 COVID-19 autopsie presso il nostro istituto; tuttavia, quattro sono stati esclusi per gravi autolisi risultante in un gruppo di 40 pazienti. L’età mediana complessiva (IQR) era di 70 (66-80) anni e 29 (70%) erano uomini. Ventitré pazienti erano ispanici, cinque erano afroamericani e due erano caucasici (i restanti dieci erano sconosciuti). Sette dei pazienti erano deceduti all’arrivo e non avevano dati clinici o limitati. La durata media del soggiorno è stata di 8,5 giorni. Ventidue pazienti (55%) hanno ricevuto steroidi durante la loro ammissione, 19 (47,5%) hanno ricevuto idrossiclorochina e sei (15%) hanno ricevuto tocilizumab (questa coorte è stata riscontrata prima che remdesivir fosse ampiamente usato e nessuno di questi pazienti l’ha ricevuto). Le caratteristiche del paziente e le comorbidità note sono riassunte nella Tabella 1.

Tabella 1 Sintesi dei dati demografici e anamnesi passata (N = 40).

C’erano due pazienti con evidenza di malattia epatica cronica, uno con cirrosi correlata all’alcol e uno con una storia di trapianto di fegato per malattia epatica autoimmune e rigetto cellulare acuto al momento del ricovero. Cinque pazienti avevano prove di imaging di NAFLD al momento del ricovero. Inoltre, un paziente con evidenza di imaging di steatosi aveva anche un anticorpo isolato anti-epatite B (HBV) positivo con DNA HBV a basso livello rilevato.

I valori iniziali e di picco di laboratorio, compresi gli enzimi epatici e i marcatori infiammatori, sono riportati nella Tabella 2. La mediana iniziale e il picco di AST e ALT erano 1-3 volte il limite superiore della norma, mentre i valori mediani di TB erano nell’intervallo normale. La disfunzione renale è stata comune con un picco mediano di creatinina di 2,64 mg / dl (limite superiore della norma = 0,98 mg/dl per le donne e 1,30 mg/dl per gli uomini). I livelli medi di picco dei marcatori infiammatori inclusi CRP (268 mg/l, limite superiore normale = 10 mg/l), ferritina (1810 ng/ml, limite superiore normale = 150 ng/ml per le donne, 400 ng/ml per gli uomini), D-dimero (9,6 µg/ml, limite superiore normale = 0,8 µg/ml) e IL-6 (>315 pg/ml, limite superiore normale = 5 pg/ml) erano tutti marcatamente elevati. Non ci sono state associazioni significative tra i valori di laboratorio e qualsiasi caratteristica istologica specifica (dati non mostrati).

Tabella 2 Sintesi dei risultati di laboratorio.

Grossolanamente, due fegati mostravano fibrosi e uno aveva ascessi, i restanti fegati mostravano vari gradi di steatosi, congestione e ischemia, ma nessuna altra patologia grossolana significativa. Istologicamente, i risultati più frequentemente riscontrati sono stati steatosi macrovesicolare, epatite acuta lieve e infiammazione portale da minima a lieve. Sono stati osservati anche vari risultati meno frequenti. I risultati sono descritti di seguito e i principali risultati sono riassunti nella Tabella 3. Poiché il focus di questo studio è la patologia epatica, i polmoni sono stati considerati solo nel contesto di come i risultati polmonari possono riguardare lesioni epatiche. Complessivamente, 29 pazienti su 40 (73%) avevano evidenza di ALI istologicamente (l’aspetto grossolano dei polmoni non è stato rivisto per questo studio). I pazienti con ALI non differivano da quelli senza rispetto a nessuna delle variabili di laboratorio che abbiamo catalogato o a qualsiasi risultato istologico (dati non mostrati). C’è stata, tuttavia, una tendenza verso un aumento della PCR sierica nel gruppo ALI (282 mg/l vs 218 mg/l, p = 0,07).

Tabella 3 Riassunto dei parametri patologici (N = 40).

Steatosi

La steatosi era comune, interessando 30 pazienti (75%), Fig. 1a. Le goccioline di grasso erano prevalentemente macrovesicolari e non è stato riscontrato alcun caso di vera steatosi microvesicolare. Due casi (7%) avevano steatoepatite attiva con corpi in mongolfiera e Mallory–Denk. Diciannove pazienti (48%) avevano grassi lievi (6-33%), sei pazienti (15%) avevano grassi moderati (34-66%) e cinque pazienti (12%) avevano grassi marcati (>67%). Più comunemente, il grasso era panlobulare (zone 1, 2 e 3; periportale a centrilobulare, 18 casi, 53%). Il grasso era limitato alla regione centrilobulare (zona 3) in sette casi (21%), mentre si trovava nelle zone 2 e 3 in tre casi (8,8%). Dieci (33%) casi avevano grasso “non corrispondente”, in cui la steatosi era lieve, ma il grasso coinvolgeva epatociti periportali (zona 1). Un BMI è stato calcolabile in 32 pazienti. Due su 32 avevano un indice di massa corporea superiore a 35. Non c’era alcuna correlazione tra BMI e steatosi percentuale (r di Spearman = -0.04, p = 0.84). Allo stesso modo, non vi era alcuna associazione tra la durata del soggiorno e la percentuale di steatosi (p = 0.57) o distribuzione (zonalità) della steatosi (p = 0,80). La metà dei pazienti in cui avevamo dati (18 su 36) erano diabetici. Avere una storia di diabete mellito non è stata associata a steatosi percentuale (p = 0,48) o distribuzione di steatosi (p = 0,43). Il trattamento con corticosteroidi non è stato associato a steatosi percentuale (p = 0,35) o distribuzione di steatosi (p = 0,87).

Fig. 1: Risultati comuni dell’autopsia.
figura1

a Un esempio di steatosi marcata che coinvolge tutte e tre le zone (×100). Questo paziente aveva un indice di massa corporea di 25. b Un focus tipico della necroinfiammazione lobulare, composto prevalentemente da linfociti con detriti apoptotici miscelati (×600). c Un singolo epatocita apoptotico (freccia, ×600). Il pannello d è tratto da uno dei rari casi con epatite di interfaccia (×200). Tutte le immagini raffigurano vetrini macchiati di ematossilina ed eosina.

Epatite acuta

Un totale di 20 casi (50%) ha mostrato caratteristiche di epatite acuta, definita come la presenza di necroinfiammazione lobulare, Fig. 1b. Questi focolai contenevano linfociti e istiociti rari. Le plasmacellule erano rare. Sedici di questi casi erano di gravità lieve (80%) e quattro erano di gravità moderata (20%). Non è stata riscontrata epatite grave (ad es. necrosi submassiva, necrosi epatica massiva, necrosi ponte). Quattro pazienti senza necroinfiammazione hanno mostrato rari epatociti apoptotici individuali. Data la focalità del reperto (una o due di queste cellule in una o due sezioni del fegato), il significato di questa osservazione è incerto. Sei casi con necroinfiammazione lobulare hanno anche dimostrato epatociti apoptotici individuali occasionali, Fig. 1 quater. Le mitosi lobulari sono state osservate in tre casi (8%). Due di questi casi hanno avuto anche epatite acuta, mentre uno si è verificato in un allotrapianto che non ha dimostrato epatite attiva. Non sono state riscontrate associazioni tra necroinfiammazione lobulare e durata della degenza (p = 0,87), trattamento con idrossiclorochina (p = 0,73) o somministrazione di tocilizumab (p = 0,17).

Infiammazione portale

Venti pazienti (50%) hanno avuto infiammazione portale. Tre casi avevano epatite interfaccia (equivalente a Batts-Ludwig grado 2, Fig. 1d), mentre 17 aveva solo un aumento minimo delle cellule mononucleate portale (linfociti e pochi macrofagi portale). Uno dei casi con interfaccia si è verificato in un allotrapianto con rigetto grave recente con caratteristiche autoimmuni (ACR-AIH). Eosinofili e neutrofili erano rari e non prominenti in ogni caso. Era presente una plasmacellula occasionale, ma in nessuno dei casi erano abbastanza significativi da invocare la considerazione di epatite autoimmune o danno epatico indotto da farmaci con caratteristiche autoimmuni (DILI-AIH), ad eccezione del caso ACR-AIH. Nessun caso ha dimostrato aggregati linfoidi. Complessivamente, 6 dei 20 pazienti non avevano evidenza di epatite lobulare/acuta. Di questi uno era il paziente ACR-AIH e due è venuto al pronto soccorso in arresto cardiopolmonare, e senza storia nel nostro sistema. Non sono state riscontrate associazioni tra infiammazione portale e durata della degenza (p = 0,86), trattamento con idrossiclorochina (p = 0,20) o somministrazione di tocilizumab (p = 0,10).

Patologia perimortem

Nei casi con disfunzione cardiaca acuta e grave le aree di congestione (insufficienza cardiaca destra) e ischemia (insufficienza cardiaca sinistra) sono comuni indipendentemente dall’eziologia. Nella nostra serie, 32 (78%) pazienti hanno mostrato congestione e 16 (40%) hanno mostrato necrosi ischemica centrilobulare.

Reperti biliari

Quindici (38%) casi hanno avuto colestasi lobulare, generalmente lieve e focale. Quattro di questi 15 casi (10% della serie) avevano colestasi duttolare, indicativa di sepsi. I dotti biliari interlobulari erano presenti in una distribuzione normale in tutti i casi (nessuna duttopenia) e i dotti apparivano normali (strutture tubolari composte da colangiociti con polarità mantenuta) in 39 casi su 40 (il caso ACR-AIH presentava dismorfismo del dotto).

Patologia vascolare

Nessuno dei casi presentava patologia vascolare diffusa; tuttavia, sono stati identificati risultati focali. La flebosclerosi, che ricorda la malattia veno-occlusiva (VOD) era presente in sei casi, Fig. 2a. In cinque casi, questo si è verificato in una venule portale, ma un caso ha avuto il coinvolgimento della vena centrale. Le arteriole portale erano anormali in nove casi. Tre di questi avevano iperplasia muscolare arteriolare, Fig. 2b. Ogni caso con ipertrofia muscolare delle arteriole portale aveva anche flebosclerosi venosa. Quattro casi hanno avuto ialinosi della parete del vaso (Fig. 2 ter). Due casi hanno avuto necrosi fibrinoide con apoptosi endoteliale (Fig. 2 quater). Microtrombi sinusoidali erano presenti in sei casi (Fig. 2d). L’immunoistochimica C4d (IHC) è stata eseguita su dieci casi ed è stata negativa (interamente o quasi interamente negativa in tutti i casi).

Fig. 2: Risultati vascolari.
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una flebosclerosi (freccia) che coinvolge una venula portale. b Iperplasia muscolare arteriolare portale (freccia inferiore), una scoperta che è stata osservata solo nei casi di flebosclerosi. La freccia superiore evidenzia ialinosi di un ramo più piccolo dell’arteriola portale. c Un tratto portale in cui un piccolo ramo di venule portale aveva cellule endoteliali apoptotiche e necrosi fibrinoide focale (freccia). d Un trombo sinusoidale. Tutte le immagini raffigurano ematossilina e eosina diapositive colorate ingrandite ×600.

Granulomi

Tre casi hanno avuto infiammazione granulomatosa. Un caso presentava granulomi portali e lobulari che ricordavano la morfologia dell’anello di fibrina, Fig. 3 bis. Questo paziente era stato trattato con una serie di farmaci potenzialmente epatotossici durante tutto il corso ospedaliero, inclusi idrossiclorochina e tocilizumab per COVID-19 grave, così come amiodarone per la fibrillazione atriale e ceftriaxone e piperacillina/tazobactam per l’infezione. Un paziente aveva granulomi necrotizzanti multipli che formavano ascessi grossolanamente apprezzabili e aveva strutture suggestive di uova di Schistosoma. Il caso finale ha dimostrato granulomi portale non necrotizzanti in due tratti portali e assomigliava alla colangite biliare primaria (PBC). Tuttavia, il paziente era di sesso maschile, non aveva una storia nota di PBC e aveva una normale fosfatasi alcalina.

Fig. 3: Risultati non comuni e insoliti.
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un granulomi lobulari prominenti che assomigliano a granulomi dell’anello di fibrina che si sono verificati in un paziente su più farmaci (×400). Il pannello b dimostra “corpi trombotici” (frecce), mentre l’inserto dimostra la positività del CD61 nelle strutture, suggerendo che sono composte in gran parte da piastrine (×600). I pannelli principali raffigurano vetrini macchiati di ematossilina ed eosina, mentre l’inserto è anti-CD61 (×600).

Corpi trombotici

Due casi presentavano inclusioni sinusoidali ovoidi pallide, che a bassa potenza assomigliavano agli epatociti apoptotici. Dopo un attento esame, è diventato evidente che queste inclusioni erano presenti negli spazi sinusoidali, Fig. 3b. Abbiamo macchiato questi con CD61, che era positivo (Fig. 3b inset), sostenendo che questi aggregati erano ricchi di piastrine. Abbiamo scelto di fare riferimento a queste strutture come ” corpi trombotici.”

PCR virale

La PCR è stata eseguita su 20 fegati autoptici ed è risultata positiva in 11 (55%) da 10 copie a 9254 copie/µl di RNA. L’intervallo più lungo tra la diagnosi iniziale mediante tampone nasofaringeo e la morte era di 25 giorni e la mediana era di 13 giorni. Non c’era alcuna relazione tra il tempo trascorso dalla diagnosi iniziale (tampone nasofaringeo positivo) e la probabilità di positività della PCR nel fegato all’autopsia (p = 0,51). Abbiamo studiato se la positività della PCR fosse associata a parametri di laboratorio (Tabella 4). Il picco mediano di AST è stato più alto tra i pazienti con PCR positiva rispetto a quella negativa (239 vs. 86 U/l, rispettivamente) anche se questo non ha raggiunto la significatività statistica (p = 0,063). Inoltre, il picco di ferritina (3623 vs. 1014 ng/ml, p = 0,048) e il picco di creatinina (4,50 vs. 2,02 mg/dl, p = 0,025) erano significativamente più alti tra i pazienti positivi alla PCR. Non ci sono state correlazioni significative tra la positività della PCR e qualsiasi riscontro istologico inclusa la congestione (Tabella supplementare 1).

Tabella 4 Risultati di laboratorio tra stratificati per positività PCR (N = 20).

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