májpatológia COVID-19-ben haldokló betegeknél: 40 esetből álló sorozat, beleértve a klinikai, szövettani és virológiai adatokat

az első 44 COVID-19 boncolás májszakaszait egymás után vizsgáltuk intézményünkben; négyet azonban kizártunk súlyos autolízis miatt, amely 40 betegből álló kohortot eredményezett. A teljes medián (IQR) életkor 70 (66-80) év volt, 29 (70%) férfi volt. Huszonhárom beteg spanyol, Öt afroamerikai, kettő pedig kaukázusi volt (a fennmaradó tíz ismeretlen volt). A betegek közül hét meghalt érkezéskor, és vagy nem, vagy csak korlátozott klinikai adatokkal rendelkeztek. A tartózkodás medián időtartama 8,5 nap volt. Huszonkét beteg (55%) kapott szteroidokat a felvétel során, 19 (47,5%) hidroxiklorokint, hat (15%) pedig tocilizumabot kapott (ez a kohorsz a remdesivir széles körű alkalmazása előtt találkozott, és ezen betegek egyike sem kapott). A betegek jellemzőit és ismert társbetegségeit az 1. táblázat foglalja össze.

1. táblázat a demográfiai adatok és a kórtörténet összefoglalása (N = 40).

két olyan beteg volt, akinek krónikus májbetegsége volt, az egyik alkohollal összefüggő cirrhosisban, a másik pedig autoimmun eredetű májbetegség és akut sejtkilökődés miatt májtranszplantáción esett át a felvétel idején. Öt betegnél képalkotó bizonyíték volt a NAFLD-ről a felvételkor. Ezenkívül egy betegnél, akinek a steatosis képalkotó bizonyítéka volt, izolált anti-hepatitis B (HBV) mag antitest pozitív volt, alacsony szintű HBV DNS-t detektáltak.

kezdeti és csúcs laboratóriumi értékek, beleértve a májenzimeket és a gyulladásos markereket, a 2.táblázatban láthatók. A medián kezdeti és csúcs AST és ALT volt 1-3 alkalommal a felső határ a normál, míg a medián TB értékek voltak a normál tartományban. A veseműködési zavar gyakori volt, a kreatinin-csúcs medián értéke 2,64 mg/dl volt (a normál érték felső határa = 0,98 mg/dl nőknél és 1,30 mg/dl férfiaknál). A gyulladásos markerek, köztük a CRP (268 mg/l, a normál érték felső határa = 10 mg/l), a ferritin (1810 ng/ml, a normál érték felső határa = 150 ng/ml nőknél, 400 ng/ml férfiaknál), a D-dimer (9,6 6 g/ml, a normál érték felső határa = 0,8 g/ml) és az IL-6 (>315 g/ml, a normál érték felső határa = 5 g/ml) mind jelentősen megemelkedett. Nem volt szignifikáns összefüggés a laboratóriumi értékek és a specifikus szövettani jellemzők között (az adatok nem szerepelnek).

2. táblázat a laboratóriumi eredmények összefoglalása.

durván, két máj fibrózist mutatott, az egyiknek tályogja volt, a fennmaradó máj változó mértékű steatosist, torlódást és ischaemiát mutatott, de más jelentős bruttó patológiát nem. Szövettani szempontból a leggyakrabban előforduló leletek a macrovesicularis steatosis, az enyhe akut hepatitis és a minimális-enyhe portális gyulladás voltak. Különböző kevésbé gyakori megállapításokat is megfigyeltek. Az eredményeket az alábbiakban ismertetjük, a főbb eredményeket pedig a 3.táblázat foglalja össze. Mivel a vizsgálat középpontjában a májpatológia áll, a tüdőt csak annak összefüggésében vették figyelembe, hogy a pulmonalis leletek hogyan kapcsolódhatnak a májkárosodáshoz. Összességében 29 beteg 40 (73%) volt bizonyíték ALI szövettani (a bruttó megjelenése a tüdő nem vizsgálták ebben a vizsgálatban). Az ALI-ban szenvedő betegek nem különböztek a nélküliektől az általunk katalogizált laboratóriumi változók vagy bármely szövettani lelet tekintetében (az adatok nem jelennek meg). Az ALI csoportban azonban a szérum CRP növekedése felé mutató tendencia volt megfigyelhető (282 mg/l vs.218 mg/l, p = 0,07).

3. táblázat a kóros paraméterek összefoglalása (N = 40).

Steatosis

a Steatosis gyakori volt, 30 beteget érintett (75%), ábra. 1a. a zsírcseppek túlnyomórészt makrovezikulárisak voltak, valódi mikrovezikuláris steatosis nem fordult elő. Két esetben (7%) volt aktív steatohepatitis ballonozással és Mallory–Denk testtel. Tizenkilenc betegnél (48%) volt enyhe zsírtartalom (6-33%), hat betegnél (15%) közepes zsírtartalom (34-66%), és öt betegnél (12%) jelentős zsírtartalom (>67%). Leggyakrabban a zsír panlobuláris volt (1., 2. és 3. zóna; periportális-centrilobuláris, 18 eset, 53%). A zsír a centrilobuláris régióra (3.zóna) korlátozódott hét esetben (21%), míg a 2. és 3. zónában három esetben (8,8%). Tíz (33%) esetben “nem egyező” zsír volt, amelyben a steatosis enyhe volt, de a zsír periportális (1.zóna) hepatocitákat érintett. A BMI 32 betegnél volt kiszámítható. Két 32 volt a BMI több mint 35. Nem volt összefüggés a BMI és a steatosis százalékos aránya között (Spearman-féle r = -0,04, p = 0,84). Hasonlóképpen, nem volt összefüggés a tartózkodás hossza és a steatosis százalékos aránya között (p = 0.57) vagy a steatosis eloszlása (zonalitás) (p = 0,80). A betegek fele, akiknél adataink voltak (18/36), cukorbeteg volt. Az anamnézisben szereplő diabetes mellitus nem társult a steatosis százalékos arányával (p = 0,48) vagy a steatosis eloszlásával (p = 0,43). A kortikoszteroidokkal végzett kezelés nem társult a steatosis százalékos arányával (p = 0, 35) vagy a steatosis eloszlásával (p = 0, 87).

Fig. 1: gyakori boncolási eredmények.
1. ábra

a példa a jelölt steatosisra, amely mind a három zónát magában foglalja (100). Ennek a betegnek a testtömeg-indexe 25 volt. b a lobularis necroinflammáció tipikus fókusza, amely túlnyomórészt kevert apoptotikus törmelékkel rendelkező limfocitákból áll (600). c egyetlen apoptotikus hepatocita (nyíl, 600). A D panelt az interfészes hepatitis ritka eseteinek egyikéből veszik (200.szám). Minden kép hematoxilin és eozin festett diákat ábrázol.

akut hepatitis

összesen 20 eset (50%) mutatta az akut hepatitis jellemzőit, amelyeket lobularis necroinflammáció jelenléteként határoztak meg, ábra. 1b. ezek a gócok limfocitákat és ritka histiocitákat tartalmaztak. A plazma sejtek ritkák voltak. Ezen esetek közül tizenhat enyhe súlyosságú (80%), négy pedig közepes súlyosságú (20%) volt. Nem észleltek súlyos hepatitist (pl. submassive necrosis, masszív májnecrosis, áthidaló necrosis). Négy necroinflammáció nélküli beteg ritka, egyedi apoptotikus hepatocitákat mutatott. Tekintettel a megállapítás fókuszára (egy vagy két ilyen sejt a máj egy vagy két szakaszában), ennek a megfigyelésnek a jelentősége bizonytalan. Hat lobularis necroinflammációval járó eset Alkalmi Egyedi apoptotikus hepatocitákat is mutatott, ábra. 1c. Lobularis mitózisokat három esetben észleltek (8%). Ezen esetek közül kettőben akut hepatitis is volt, míg az egyik olyan allograftban fordult elő, amely nem mutatott aktív hepatitist. Nem volt összefüggés a lobularis necroinflammáció és a tartózkodás időtartama (p = 0,87), a hidroxiklorokin-kezelés (p = 0,73) vagy a tocilizumab alkalmazása (p = 0,17) között.

portális gyulladás

húsz betegnél (50%) volt portális gyulladás. Három esetben volt interfész hepatitis (egyenértékű Batts–Ludwig Grade 2, ábra. 1d), míg a 17-ben csak minimálisan emelkedett a portális mononukleáris sejtek száma (limfociták és kevés portális makrofág). Az interfésszel rendelkező esetek egyike egy allograftban fordult elő, nemrégiben súlyos kilökődéssel autoimmun jellemzőkkel (ACR-AIH). Az eozinofilek és neutrofilek ritkák voltak, és semmilyen esetben sem voltak szembetűnőek. Alkalmi plazmasejt volt jelen, de egyik esetben sem voltak elég jelentősek ahhoz, hogy autoimmun hepatitis vagy gyógyszer okozta májkárosodás autoimmun jellemzőkkel (DILI-AIH), az ACR-AIH eset kivételével. Egyetlen eset sem mutatott limfoid aggregátumokat. Összességében 6 betegből 20 nem volt bizonyíték lobularis / akut hepatitisre. Ezek közül az egyik az ACR-AIH beteg volt, kettő pedig kardiopulmonális letartóztatásban jött be az ügyeletre, anélkül, hogy kórtörténetünk lenne a rendszerünkben. Nem volt összefüggés a portális gyulladás és a tartózkodás időtartama (p = 0,86), a hidroxiklorokin-kezelés (p = 0,20) vagy a tocilizumab alkalmazása (p = 0,10) között.

Perimortem patológia

akut, súlyos szívműködési zavar esetén a torlódás (jobb szívelégtelenség) és az ischaemia (bal szívelégtelenség) gyakori az etiológiától függetlenül. Sorozatunkban 32 (78%) beteg mutatott torlódást, 16 (40%) centrilobularis ischaemiás nekrózist.

biliáris leletek

tizenöt (38%) esetben volt lobularis cholestasis, általában enyhe és fokális. E 15 eset közül négyben (a sorozat 10% – ában) ductularis cholestasis volt, ami szepszisre utal. Az interlobularis epevezetékek minden esetben normális eloszlásban voltak jelen (nincs ductopenia), és a csatornák normálisak voltak (a cholangiocytákból álló tubuláris struktúrák fenntartottakkal) polaritás) 39 esetben 40 esetben (az ACR-AIH esetben csatorna dysmorphia volt).

vaszkuláris patológia

egyik esetben sem volt diffúz vaszkuláris patológia, azonban fokális eredményeket azonosítottak. Phlebosclerosis, emlékeztető veno-okklúziós betegség (VOD) volt jelen hat esetben, ábra. 2a. öt esetben ez egy portális vénában történt, de egy esetben a központi véna érintett volt. A portális arteriolák kilenc esetben voltak abnormálisak. Ezek közül háromnak arterioláris izom hiperpláziája volt, ábra. 2b. a portális arteriolák izomhipertrófiájának minden esetben vénás phlebosclerosis is volt. Négy esetben volt hyalinosis az érfal (ábra. 2b). Két esetben fibrinoid nekrózis volt endothelialis apoptózissal (ábra. 2c). Szinuszos mikrotrombi hat esetben volt jelen (ábra. 2d). A c4d immunhisztokémiát (IHC) tíz esetben végezték, és negatív volt (vagy teljesen, vagy majdnem teljesen negatív minden esetben).

Fig. 2: érrendszeri eredmények.
2. ábra

egy flebosclerosis (nyíl), amely egy portális venulát tartalmaz. b portál arterioláris izom hiperplázia (alsó nyíl), ezt a megállapítást csak phlebosclerosis esetén figyelték meg. A felső nyíl kiemeli a portális arteriol kisebb ágának hyalinosisát. C egy portális traktus, amelyben a portális venula egy kis ágában apoptotikus endothelsejtek és fokális fibrinoid nekrózis (nyíl) voltak. d szinuszos trombus. Az összes kép hematoxilint és eozint festett diákat ábrázol nagyítva 600.

granuloma

három esetben granulomatózus gyulladás volt. Az egyik esetben a “fibrin gyűrű” morfológiára emlékeztető portális és lobularis granulomák voltak, ábra. 3a. Ezt a beteget a kórházi kezelés során számos potenciálisan hepatotoxikus gyógyszerrel kezelték, beleértve a hidroxiklorokint és a tocilizumabot súlyos COVID-19 kezelésére, valamint amiodaront pitvarfibrilláció kezelésére, valamint ceftriaxont és piperacillint/tazobaktámot fertőzés kezelésére. Egy betegnél több nekrotizáló granuloma volt, amelyek nagymértékben észrevehető tályogokat képeztek, és Schistosoma petesejtekre utaló struktúrák voltak. Az utolsó eset portális nem nekrotizáló granulomákat mutatott két portális traktusban, amelyek hasonlítottak primer biliáris cholangitis (PBC). Azonban a beteg férfi volt, nem volt ismert PBC kórtörténete, és normális alkalikus foszfatáz volt.

Fig. 3. szokatlan és szokatlan leletek.
3. ábra

a fibrin gyűrűs granulomákra emlékeztető kiemelkedő lobularis granulomák, amelyek több gyógyszert szedő betegben fordultak elő (400-as számú). A B Panel “trombotikus testeket” (nyilakat) mutat, míg a betét cd61 pozitivitást mutat a szerkezetekben, ami arra utal, hogy ezek nagyrészt vérlemezkékből állnak (600). A fő panelek a hematoxilin és az eozin festett tárgylemezeket ábrázolják, míg a betét anti-CD61 (600).

trombotikus testek

két esetben halvány tojásdad szinuszos zárványok voltak, amelyek alacsony teljesítmény mellett apoptotikus hepatocitákhoz hasonlítottak. Alapos vizsgálat után, nyilvánvalóvá vált, hogy ezek a zárványok jelen vannak a szinuszos terekben, ábra. 3b. ezeket CD61-gyel festettük, ami pozitív volt (ábra. 3B betét), alátámasztva, hogy ezek az aggregátumok vérlemezkékben gazdagok voltak. Úgy döntöttünk, hogy ezeket a struktúrákat “trombotikus testeknek” nevezzük.”

virális PCR

a PCR-t 20 boncolási májon végeztük, és 11-ben (55%) volt pozitív, 10 kópia és 9254 kópia/6L RNS között. A nasopharyngealis tamponnal történő kezdeti diagnózis és a halál között a leghosszabb intervallum 25 nap, a medián pedig 13 nap volt. Nem volt összefüggés a kezdeti diagnózis (pozitív nasopharyngealis tampon) és a máj PCR pozitivitásának valószínűsége között a boncoláskor (p = 0,51). Megvizsgáltuk, hogy a PCR pozitivitás összefügg-e bármilyen laboratóriumi paraméterrel (4.táblázat). A medián csúcs AST magasabb volt a pozitív PCR-rel rendelkező betegek között, mint a negatív (239 vs.86 U/l), bár ez nem érte el a statisztikai szignifikanciát (p = 0,063). Ezen túlmenően a PCR-pozitív betegeknél a csúcs ferritin (3623 vs.1014 ng/ml, p = 0, 048) és a csúcs kreatinin (4, 50 vs. 2, 02 mg/dl, p = 0, 025) szignifikánsan magasabb volt. Nem volt szignifikáns korreláció a PCR pozitivitás és bármely szövettani lelet között, beleértve a torlódást (1.Kiegészítő táblázat).

4. táblázat laboratóriumi eredmények között rétegzett PCR pozitivitás (N = 20).

Vélemény, hozzászólás?

Az e-mail-címet nem tesszük közzé.