Pazopanib, un inhibiteur de Tyrosine Kinase Multitargeté pour le cancer des cellules rénales avancé

Médicaments approuvés: Pazopanib (Votrient) Indications

Traitement des patients atteints d’un cancer des cellules rénales avancé.

Mécanisme d’action

Empêche l’angiogenèse (nouveaux vaisseaux sanguins) et la croissance de certaines tumeurs. C’est un inhibiteur multitargeté de la tyrosine kinase de:

•Vascular endothelial growth factor receptor 1,2,3 (VEGFR-1,2,3)

• Platelet derived growth factor receptor (PDGFR)-α and β

• Fibroblast growth factor receptor (FGF)-1,3

• Cytokine receptor (Kit)

• Interleukin-2 (IL-2) receptor inducible T-cell kinase (Itk)

• Leucocyte-specific protein tyrosine kinase (Lck)

Metabolism

Following oral dosing, drug reaches peak plasma concentration in 2–4 hours. Si le comprimé est écrasé plutôt que avalé entier, la biodisponibilité et l’aire sous la courbe (ASC) du taux sérique sont augmentées de 46%. L’administration avec un repas riche en graisses augmente également l’ASC, de sorte qu’un comprimé entier doit être pris à jeun. Le médicament est principalement métabolisé par le système enzymatique hépatique CYP3A4 et, à un degré mineur, par les CYP1A2 et CYP2C8. La demi-vie moyenne du médicament est de 30,9 heures après l’administration. Le médicament est éliminé dans les fèces et, dans une moindre mesure, dans l’urine. Si le patient présente une insuffisance hépatique modérée, la clairance du médicament est réduite de 50%, de sorte que la dose de médicament doit être réduite chez ces patients.

Administration du médicament

• La dose de médicament en cas d’insuffisance hépatique modérée est de 200 mg par voie orale sans nourriture.

• Le médicament n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, définie comme bilirubine totale > 3 × limite supérieure de la normale (LSN) avec un taux quelconque d’alanine transaminase (ALAT).

• Coadministration d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple, le kétoconazole, le ritonavir, la clarithromycine): Réduire la dose de pazopanib à 400 mg par voie orale une fois par jour sans nourriture, mais peut nécessiter une réduction supplémentaire de la dose si les effets secondaires sont graves.

• Disponible sous forme de comprimés de 200 et 400 mg.

Éducation du patient

• Le médicament peut entraîner des modifications des résultats chimiques du foie et de la bile dans le sang, de sorte que le sang du patient sera surveillé de près (tests de la fonction hépatique) avant de commencer le traitement, et au moins toutes les 4 semaines pendant les 4 premiers mois de traitement, ou plus fréquemment si nécessaire.

• Le médicament peut entraîner une perte de pigment dans les mèches de cheveux (dépigmentation) pendant le traitement, qui reviendra à la normale une fois le médicament arrêté.

• Rarement, des lésions hépatiques graves et éventuellement mortelles peuvent survenir. Le patient doit appeler immédiatement un médecin s’il éprouve l’un des éléments suivants: jaunissement de la peau ou du blanc des yeux; assombrissement inhabituel de l’urine; fatigue inhabituelle; douleur dans la partie supérieure droite de l’abdomen.

Interactions médicamenteuses

• Inhibiteurs du CYP3A4 (puissants, par exemple, le kétoconazole, le ritonavir, la clarithromycine, le pamplemousse ou le jus): peuvent augmenter la concentration plasmatique de pazopanib. Évitez la coadministration. (Pour plus d’informations, voir ONCOLOGY Nurse Edition 22(11): 33,52–56, février 2009.) Si une coadministration est nécessaire, envisager une réduction de la dose de pazopanib.

• Inducteurs du CYP3A4 (forts, par exemple, la rifampine): peuvent diminuer la concentration plasmatique du pazopanib. Évitez la coadministration.

• Substrats des CYP3A4, CYP2D6, CYP2C8 avec une plage de doses étroite: Ne pas coadministrer, car le métabolisme du médicament peut être inhibé, entraînant de graves effets secondaires du médicament coadministré.

Considérations particulières

• Des augmentations de la TA peuvent survenir et sont liées aux concentrations plasmatiques du médicament à l’état d’équilibre.

• Le médicament peut rarement prolonger l’intervalle QTc, augmentant le risque de tachycardie ventriculaire (torsades de pointes).

Contre-indications / Précautions L’élévation des transaminases (ALAT, aspartate transaminase) survient au cours des 18 premières semaines de traitement.

de la bilirubine > 2 × LSN, le pazopanib doit être définitivement arrêté.

• Utilisez le médicament avec prudence chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, car le médicament est un inhibiteur de l’UGT1A1. UGT1A1 est une enzyme de glucuronidation inefficace chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, entraînant un taux élevé de bilirubine (hyperbilirubinémie indirecte ou non conjuguée).

• Le médicament peut prolonger l’intervalle QT (période de dépolarisation ventriculaire) de 500 msec, ce qui augmente le risque de torsades de pointes (type de tachycardie ventriculaire). Le risque est accru chez les patients prenant d’autres médicaments qui prolongent l’intervalle QT (par exemple, les antiarythmiques) et / ou qui ont une maladie cardiaque préexistante, une hypomagnésémie, une hypocalcémie et une hypokaliémie. Les patients doivent présenter un ECG de base avec détermination du QTc et il doit être répété pendant le traitement. En outre, les électrolytes de base doivent être déterminés, toute anomalie corrigée avant le début du traitement et les électrolytes surveillés de près pendant le traitement.

• Une hémorragie peut survenir (16% tous grades confondus, 2% grades 3-5) et peut être rarement fatale. Les patients ayant des antécédents d’hémoptysie, d’hémorragie cérébrale ou d’hémorragie gastro-intestinale significative au cours des 6 derniers mois ne doivent pas recevoir de pazopanib.

• Des événements thrombotiques artériels peuvent rarement survenir (3% tous grades, 2% grades 3-5), se manifestant par un infarctus du myocarde, une angine de poitrine, un accident vasculaire cérébral ischémique ou un accident ischémique transitoire. Le médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque plus élevé de ces événements et ne doit pas être utilisé chez les patients ayant eu un événement au cours des
6 mois précédents.

• Rarement, une perforation gastro-intestinale ou une fistule peut survenir (0,9%) et les patients doivent être surveillés de près pour détecter les signes et symptômes.

• L’hypertension survient chez 40% des patients, elle doit donc être bien contrôlée avant de commencer le traitement par le pazopanib; 88% des patients qui ont développé une hypertension l’ont fait tôt, au cours des 18 premières semaines de traitement. Si l’hypertension persiste malgré un traitement antihypertenseur, la dose de pazopanib peut être réduite. Le médicament doit être arrêté si une hypertension sévère persiste sous traitement antihypertenseur et après réduction de la dose de pazopanib.

7 jours avant la chirurgie prévue, et la reprise du médicament doit être basée sur l’étendue de la cicatrisation adéquate de la plaie. Le médicament doit être arrêté en cas de déhiscence de la plaie.

• L’hypothyroïdie survient chez 4% des patients, il est donc recommandé de surveiller les tests de la fonction thyroïdienne.

• Une protéinurie peut survenir chez 8% des patients. Évaluer l’analyse d’urine de base et répéter périodiquement pendant le traitement.

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