Pathologie hépatique chez les patients mourant de COVID-19: une série de 40 cas, y compris des données cliniques, histologiques et virologiques

Nous avons examiné séquentiellement les sections hépatiques des 44 premières autopsies COVID-19 dans notre établissement; cependant, quatre ont été exclues pour une autolyse sévère entraînant une cohorte de 40 patients. L’âge médian global (IQR) était de 70 (66-80) ans et 29 (70 %) étaient des hommes. Vingt-trois patients étaient hispaniques, cinq Afro-Américains et deux caucasiens (les dix autres étaient inconnus). Sept des patients étaient décédés à leur arrivée et n’avaient pas ou peu de données cliniques. La durée médiane du séjour était de 8,5 jours. Vingt-deux patients (55%) ont reçu des stéroïdes lors de leur admission, 19 (47,5%) ont reçu de l’hydroxychloroquine et six (15%) ont reçu du tocilizumab (cette cohorte a été rencontrée avant que le remdesivir ne soit largement utilisé, et aucun de ces patients ne l’a reçu). Les caractéristiques du patient et les comorbidités connues sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1 Résumé des données démographiques et des antécédents médicaux (N = 40).

Deux patients présentaient des signes de maladie hépatique chronique, l’un avec une cirrhose liée à l’alcool et l’autre avec des antécédents de greffe du foie pour une maladie hépatique auto-immune et un rejet cellulaire aigu au moment de l’admission. Cinq patients présentaient des preuves d’imagerie de NAFLD à l’admission. De plus, un patient présentant des preuves d’imagerie de stéatose avait également détecté un anticorps de base isolé anti-hépatite B (VHB) positif à l’ADN du VHB de faible niveau.

Les valeurs initiales et maximales de laboratoire, y compris les enzymes hépatiques et les marqueurs inflammatoires, sont affichées dans le tableau 2. L’AST et l’ALT initiales et maximales médianes étaient de 1 à 3 fois la limite supérieure de la normale, tandis que les valeurs médianes de TB se situaient dans la plage normale. La dysfonction rénale était fréquente avec un pic médian de créatinine de 2,64 mg / dl (limite supérieure de la normale = 0,98 mg / dl pour les femmes et 1,30 mg / dl pour les hommes). Les niveaux maximaux médians de marqueurs inflammatoires, y compris la CRP (268 mg/l, limite supérieure de la normale = 10 mg/l), la ferritine (1810 ng/ml, limite supérieure de la normale = 150 ng/ml pour les femelles, 400 ng/ml pour les mâles), le D-dimère (9,6 µg/ml, limite supérieure de la normale = 0,8 µg/ml) et l’IL-6 (> 315 pg/ml, limite supérieure de la normale = 5 pg/ml) étaient tous nettement élevés. Il n’y a pas eu d’association significative entre les valeurs de laboratoire et une caractéristique histologique spécifique (données non présentées).

Tableau 2 Résumé des résultats de laboratoire.

Grossièrement, deux foies présentaient une fibrose et un avait des abcès, les foies restants présentaient des degrés variables de stéatose, de congestion et d’ischémie, mais aucune autre pathologie grave significative. Histologiquement, les résultats les plus fréquemment rencontrés étaient une stéatose macrovésiculaire, une hépatite aiguë légère et une inflammation portale minimale à légère. Divers résultats moins fréquents ont également été observés. Les constatations sont décrites ci-dessous et les principales constatations sont résumées dans le tableau 3. Cette étude étant axée sur la pathologie hépatique, les poumons n’ont été pris en compte que dans le contexte de la relation entre les résultats pulmonaires et les lésions hépatiques. Dans l’ensemble, 29 des 40 patients (73%) présentaient des signes d’ALI histologiquement (l’aspect brut des poumons n’a pas été revu pour cette étude). Les patients atteints d’ALI ne différaient pas de ceux sans en ce qui concerne l’une des variables de laboratoire que nous avons cataloguées, ou des résultats histologiques (données non présentées). Il y avait cependant une tendance à une augmentation de la CRP sérique dans le groupe ALI (282 mg / l contre 218 mg / l, p = 0,07).

Tableau 3 Résumé des paramètres pathologiques (N = 40).

Stéatose

La stéatose était fréquente, touchant 30 patients (75%), Fig. 1a. Les gouttelettes de graisse étaient principalement macrovésiculaires et aucun cas de véritable stéatose microvésiculaire n’a été rencontré. Deux cas (7%) présentaient une stéatohépatite active avec des corps en montgolfière et Mallory–Denk. Dix-neuf patients (48%) présentaient des graisses légères (6-33%), six patients (15%) présentaient des graisses modérées (34-66%) et cinq patients (12%) présentaient des graisses marquées (> 67%). Le plus souvent, la graisse était panlobulaire (zones 1, 2 et 3; périportal à centrilobulaire, 18 cas, 53%). La graisse était limitée à la région centrilobulaire (zone 3) dans sept cas (21%), alors qu’elle était située dans les zones 2 et 3 dans trois cas (8,8%). Dix (33%) cas présentaient une graisse « non assortie », dans laquelle la stéatose était légère, mais la graisse impliquait des hépatocytes périportaux (zone 1). Un IMC était calculable chez 32 patients. Deux des 32 avaient un IMC supérieur à 35. Il n’y avait aucune corrélation entre l’IMC et le pourcentage de stéatose (r de Spearman = -0,04, p = 0,84). De même, il n’y avait aucune association entre la durée du séjour et le pourcentage de stéatose (p = 0.57) ou distribution (zonalité) de la stéatose (p = 0,80). La moitié des patients chez lesquels nous avions des données (18 sur 36) étaient diabétiques. Les antécédents de diabète sucré n’étaient pas associés à un pourcentage de stéatose (p = 0,48) ou à la distribution de la stéatose (p = 0,43). Le traitement par corticostéroïdes n’a pas été associé à un pourcentage de stéatose (p = 0,35) ou à une distribution de stéatose (p = 0,87).

Fig. 1: Résultats d’autopsie courants.
 figure1

a Un exemple de stéatose marquée impliquant les trois zones (×100). Ce patient avait un indice de masse corporelle de 25. b Foyer typique de nécroinflammation lobulaire, composé principalement de lymphocytes avec des débris apoptotiques mélangés (×600). c Un seul hépatocyte apoptotique (flèche, ×600). Le panneau d est tiré de l’un des rares cas d’hépatite d’interface (×200). Toutes les images représentent des diapositives tachées d’hématoxyline et d’éosine.

Hépatite aiguë

Au total, 20 cas (50%) présentaient des caractéristiques d’hépatite aiguë, définies comme la présence d’une nécro-inflammation lobulaire, Fig. 1b. Ces foyers contenaient des lymphocytes et des histiocytes rares. Les plasmocytes étaient rares. Seize de ces cas étaient de gravité légère (80%) et quatre étaient de gravité modérée (20%). Aucune hépatite grave (par exemple, nécrose submassive, nécrose hépatique massive, nécrose pontante) n’a été rencontrée. Quatre patients sans nécroinflammation ont présenté des hépatocytes apoptotiques individuels rares. Compte tenu de la focalité de la découverte (une ou deux cellules de ce type dans une ou deux sections du foie), la signification de cette observation est incertaine. Six cas de nécroinflammation lobulaire ont également démontré des hépatocytes apoptotiques individuels occasionnels, Fig. 1c. Des mitoses lobulaires ont été observées dans trois cas (8 %). Deux de ces cas présentaient également une hépatite aiguë, tandis qu’un cas s’est produit dans une allogreffe qui n’a pas démontré d’hépatite active. Il n’y a pas eu d’association entre la nécro-inflammation lobulaire et la durée du séjour (p = 0,87), le traitement par l’hydroxychloroquine (p = 0,73) ou l’administration de tocilizumab (p = 0,17).

Inflammation portale

Vingt patients (50%) présentaient une inflammation portale. Trois cas présentaient une hépatite d’interface (équivalent à Batts-Ludwig Grade 2, Fig. 1d), alors que 17 n’avaient qu’une augmentation minimale des cellules mononucléées portales (lymphocytes et peu de macrophages portaux). L’un des cas avec interface s’est produit dans une allogreffe avec un rejet sévère récent avec des caractéristiques auto-immunes (ACR-AIH). Les éosinophiles et les neutrophiles étaient rares, et en aucun cas proéminents. Une cellule plasmatique occasionnelle était présente, mais dans aucun des cas, elles n’étaient suffisamment importantes pour invoquer la prise en compte d’une hépatite auto-immune ou d’une lésion hépatique induite par un médicament avec des caractéristiques auto-immunes (DILI-AIH), à l’exception du cas ACR-AIH. Aucun cas n’a démontré d’agrégats lymphoïdes. Dans l’ensemble, 6 des 20 patients n’avaient pas de preuve d’hépatite lobulaire / aiguë. Parmi ceux-ci, le patient de l’ACR-AIH et deux sont entrés aux urgences en arrêt cardio-respiratoire, et sans antécédents dans notre système. Il n’y a pas eu d’association entre l’inflammation portale et la durée du séjour (p = 0,86), le traitement par l’hydroxychloroquine (p = 0,20) ou l’administration de tocilizumab (p = 0,10).

Pathologie périmortem

En cas de dysfonctionnement cardiaque aigu et sévère, les zones de congestion (insuffisance cardiaque droite) et d’ischémie (insuffisance cardiaque gauche) sont fréquentes quelle que soit l’étiologie. Dans notre série, 32 (78%) patients présentaient une congestion et 16 (40%) présentaient une nécrose ischémique centrilobulaire.

Résultats biliaires

Quinze (38%) cas présentaient une cholestase lobulaire, généralement légère et focale. Quatre de ces 15 cas (10% des séries) présentaient une cholestase canalaire, indicative d’une septicémie. Les voies biliaires interlobulaires étaient présentes dans une distribution normale dans tous les cas (pas de canalopénie) et les canaux apparaissaient normaux (structures tubulaires composées de cholangiocytes à polarité maintenue) dans 39 des 40 cas (le cas ACR-AIH présentait une dysmorphie des canaux).

Pathologie vasculaire

Aucun des cas ne présentait de pathologie vasculaire diffuse; cependant, des résultats focaux ont été identifiés. La phlébosclérose, qui rappelle la maladie veino-occlusive (VSD), était présente dans six cas, Fig. 2a. Dans cinq cas, cela s’est produit dans une veine porte, mais un cas avait une atteinte de la veine centrale. Les artérioles portales étaient anormales dans neuf cas. Trois d’entre eux présentaient une hyperplasie musculaire artériolaire, Fig. 2b. Chaque cas d’hypertrophie musculaire des artérioles portales présentait également une phlébosclérose veineuse. Quatre cas présentaient une hyalinose de la paroi du vaisseau (Fig. 2b). Deux cas présentaient une nécrose fibrinoïde avec apoptose endothéliale (Fig. 2c). Des microthrombes sinusoïdales étaient présentes dans six cas (Fig. 2d). L’immunohistochimie C4d (IHC) a été réalisée sur dix cas et s’est avérée négative (entièrement ou presque entièrement négative dans tous les cas).

Fig. 2: Résultats vasculaires.
 figure2

une phlébosclérose (flèche) impliquant une veinule portale. b hyperplasie musculaire artériolaire portale (flèche inférieure), une découverte qui n’a été observée que dans les cas de phlébosclérose. La flèche supérieure met en évidence la hyalinose d’une branche plus petite de l’artériole portale. c Une voie portale dans laquelle une petite branche de la veinule portale présentait des cellules endothéliales apoptotiques et une nécrose fibrinoïde focale (flèche). d Un thrombus sinusoïdal. Toutes les images représentent des diapositives colorées à l’hématoxyline et à l’éosine agrandies ×600.

Granulomes

Trois cas présentaient une inflammation granulomateuse. Un cas présentait des granulomes portaux et lobulaires rappelant la morphologie de « l’anneau de fibrine », Fig. 3 bis. Ce patient avait été traité avec un certain nombre de médicaments potentiellement hépatotoxiques tout au long du traitement hospitalier, notamment l’hydroxychloroquine et le tocilizumab pour le COVID-19 sévère, ainsi que l’amiodarone pour la fibrillation auriculaire et la ceftriaxone et la pipéracilline / tazobactam pour l’infection. Un patient présentait de multiples granulomes nécrosants formant des abcès grossièrement appréciables et des structures évoquant des œufs de schistosome. Le dernier cas a démontré des granulomes portaux non nécrosants dans deux voies portales et ressemblait à une cholangite biliaire primitive (CBP). Cependant, le patient était un homme, n’avait pas d’antécédents connus de CBP et avait une phosphatase alcaline normale.

Fig. 3: Découvertes peu communes et inhabituelles.
 figure3

granulomes lobulaires proéminents ressemblant à des granulomes à anneau de fibrine survenus chez un patient prenant plusieurs médicaments (×400). Le panneau b montre des « corps thrombotiques » (flèches), tandis que l’encart montre une positivité CD61 dans les structures, suggérant qu’elles sont composées en grande partie de plaquettes (×600). Les panneaux principaux représentent des lames colorées à l’hématoxyline et à l’éosine, tandis que l’encart est anti-CD61 (×600).

Corps thrombotiques

Deux cas présentaient des inclusions sinusoïdales ovoïdes pâles qui, à faible puissance, ressemblaient à des hépatocytes apoptotiques. Après un examen attentif, il est devenu évident que ces inclusions étaient présentes dans les espaces sinusoïdaux, Fig. 3b. Nous les avons teintés avec du CD61, ce qui était positif (Fig. 3b encart), soutenant que ces agrégats étaient riches en plaquettes. Nous avons choisi de désigner ces structures comme des « corps thrombotiques. »

PCR virale

La PCR a été réalisée sur 20 foies d’autopsie et a été positive dans 11 (55%) allant de 10 copies à 9254 copies /µl d’ARN. L’intervalle le plus long entre le diagnostic initial par écouvillon nasopharyngé et le décès était de 25 jours et la médiane de 13 jours. Il n’y a pas eu de relation entre le temps écoulé depuis le diagnostic initial (écouvillon nasopharyngé positif) et la probabilité de positivité de la PCR dans le foie à l’autopsie (p = 0,51). Nous avons étudié si la positivité de la PCR était associée à des paramètres de laboratoire (tableau 4). L’AST maximale médiane était plus élevée chez les patients présentant une PCR positive que négative (239 contre 86 U/l, respectivement) bien que cela n’ait pas atteint de signification statistique (p = 0,063). De plus, le pic de ferritine (3623 vs 1014 ng / ml, p = 0,048) et le pic de créatinine (4,50 vs 2,02 mg / dl, p = 0,025) étaient significativement plus élevés chez les patients positifs à la PCR. Il n’y avait aucune corrélation significative entre la positivité de la PCR et toute découverte histologique, y compris la congestion (tableau supplémentaire 1).

Tableau 4 Résultats de laboratoire parmi stratifiés par positivité PCR (N = 20).

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