COVID-19-tautiin kuolleiden potilaiden maksapatologia: 40 tapauksen sarja, mukaan lukien kliiniset, histologiset ja virologiset tiedot

tutkimme laitoksessamme peräkkäin 44 ensimmäisen COVID-19-ruumiinavauksen maksaosuudet; kuitenkin neljä suljettiin pois vaikean autolyysin vuoksi, jolloin kohortti oli 40 potilasta. Keskimääräinen ikä (IQR) oli 70 (66-80) vuotta ja 29 (70%) oli miehiä. 23 potilasta oli latinalaisamerikkalaisia, viisi afroamerikkalaisia ja kaksi valkoihoisia (loput kymmenen olivat tuntemattomia). Potilaista seitsemän oli kuollut saapuessaan, eikä heillä ollut joko lainkaan tai vain vähän kliinistä tietoa. Oleskelun mediaanipituus oli 8,5 päivää. 22 potilasta (55%) sai steroideja sisäänottonsa aikana, 19 potilasta (47, 5%) sai hydroksiklorokiinia ja kuusi (15%) sai tosilitsumabia (tätä kohorttia tavattiin ennen remdesiviirin laajaa käyttöä, eikä yksikään näistä potilaista saanut sitä). Potilaan ominaisuudet ja tunnetut liitännäissairaudet on esitetty yhteenvetona taulukossa 1.

Taulukko 1 Yhteenveto väestötiedoista ja aiemmista sairaushistorioista (N = 40).

kahdella potilaalla oli merkkejä kroonisesta maksasairaudesta, yhdellä alkoholiin liittyvästä kirroosista ja yhdellä potilaalla oli aiempi maksansiirto autoimmuuniperäisen maksasairauden vuoksi ja akuutti solujen hylkimisreaktio sisäänottohetkellä. Viidellä potilaalla oli NAFLD: stä kuvantamisnäyttöä sisään otettaessa. Lisäksi yhdellä potilaalla, jolla oli kuvantamisjälkiä rasvasta, oli myös eristetty hepatiitti B (HBV)-ydinainepositiivinen vasta-aine, jonka HBV-DNA-pitoisuus oli alhainen.

laboratorioarvojen alku-ja huippuarvot, mukaan lukien maksaentsyymit ja tulehdusmerkkiaineet, on esitetty taulukossa 2. ASAT-ja ALAT-arvojen mediaani oli 1-3 kertaa normaaliarvon yläraja, kun taas TUBERKULOOSIARVOJEN mediaani oli normaalialueella. Munuaisten toimintahäiriöt olivat yleisiä, kun kreatiniinin huippuarvon mediaani oli 2, 64 mg/dl (normaalin yläraja = 0, 98 mg/dl naisilla ja 1, 30 mg/dl miehillä). Tulehdusmarkkereiden huippupitoisuuksien mediaani, mukaan lukien CRP (268 mg/l, normaalin yläraja = 10 mg/l), ferritiini (1810 ng/ml, normaalin yläraja = 150 ng/ml naisilla, 400 ng/ml miehillä), D-dimeeri (9, 6 µg/ml, normaalin yläraja = 0, 8 µg/ml) ja IL-6 (>315 pg/ml, normaalin yläraja = 5 pg/ml), olivat kaikki selvästi koholla. Laboratorioarvojen ja minkään erityisen histologisen piirteen välillä ei ollut merkittäviä yhteyksiä (tietoja ei näy).

Taulukko 2 Yhteenveto laboratoriotuloksista.

kahdessa maksassa oli fibroosi ja toisessa paiseita. loput maksat olivat eriasteisia. Histologisesti yleisimmät löydökset olivat makrovesikulaaristeatoosi, lievä akuutti maksatulehdus ja vähäisestä lievään portaalitulehdus. Myös erilaisia harvinaisempia löydöksiä havaittiin. Löydökset on kuvattu jäljempänä ja tärkeimmät löydökset on tiivistetty taulukossa 3. Koska tutkimuksen painopiste on maksapatologiassa, keuhkoja tarkasteltiin vain siinä yhteydessä, miten keuhkolöydökset voivat liittyä maksavaurioon. Kaiken kaikkiaan 29 potilaalla 40: stä (73%) oli merkkejä alin histologisesta esiintymisestä (keuhkojen brutto-ulkonäköä ei tarkasteltu tässä tutkimuksessa). ALI-potilaat eivät eronneet potilaista, joilla ei ollut mitään luetteloimiamme laboratoriomuuttujia tai histologisia löydöksiä (tietoja ei näy). ALI-ryhmässä seerumin CRP-arvo kuitenkin suureni (282 mg/l vs. 218 mg/l, P = 0, 07).

Taulukko 3 Yhteenveto patologisista parametreista (N = 40).

rasvoittuminen

rasvoittuminen oli yleistä, ja siihen sairastui 30 potilasta (75%), Fig. 1a. rasvapisarat olivat pääasiassa makrovesikulaarisia,eikä todellista mikrovesikulaaristeatoosia ilmennyt. Kahdessa tapauksessa (7%) oli aktiivinen steatohepatiitti, johon liittyi kuulantyöntöä ja Mallory–denkin ruumiita. Yhdeksällätoista potilaalla (48%) oli lievää rasvaa (6-33%), kuudella potilaalla (15%) Kohtalaista rasvaa (34-66%) ja viidellä potilaalla (12%) huomattavaa rasvaa (>67%). Yleisimmin rasva oli panlobulaarista (vyöhykkeet 1, 2 ja 3; 18 tapausta, 53%). Rasva rajoittui seitsemässä tapauksessa (21%) keskusalueeseen (3) ja kolmessa (8,8%) vyöhykkeisiin 2 ja 3. Kymmenessä (33%) tapauksessa oli ”epäsuhtaista” rasvaa, jossa rasva oli lievää, mutta rasva sisälsi periportaalisia (vyöhykkeen 1) maksasoluja. Painoindeksi oli laskettavissa 32 potilaalla. Kahdella 32: sta painoindeksi oli yli 35. Painoindeksin ja rasvaprosentin välillä ei ollut korrelaatiota (keihäsmiehen r = -0,04, p = 0,84). Myöskään oleskelun pituuden ja rasvaprosentin (p = 0) välillä ei ollut yhteyttä.57) tai rasvoittumisen jakautuminen (zonaalisuus) (p = 0, 80). Puolella potilaista, joista meillä oli tietoja (18 potilasta 36: sta) oli diabetes. Diabetes mellituksen sairastamisella ei ollut yhteyttä rasvaprosenttiin (p = 0, 48) eikä rasvoittumisen jakautumiseen (p = 0, 43). Kortikosteroidihoito ei liittynyt rasvaprosenttiin (P = 0, 35) eikä rasvoittumisen jakautumiseen (p = 0, 87).

Kuva. 1: Yleiset ruumiinavauslöydökset.
kuva1

esimerkki huomattavasta rasvasta, johon kuuluvat kaikki kolme vyöhykettä (×100). Potilaan painoindeksi oli 25. b lobulaarisen nekroinflammaation tyypillinen painopiste, joka koostui pääasiassa lymfosyyteistä, joihin on sekoittunut apoptoottista jätettä (×600). c Yksi apoptoottinen hepatosyytti (nuoli, ×600). Paneeli d on otettu yhdestä harvinaisista tapauksista, joissa on liittymähepatiitti (×200). Kaikissa kuvissa on hematoksyliini-ja Eosin-värjättyjä dioja.

akuutti hepatiitti

yhteensä 20 tapauksessa (50%) ilmeni akuutin hepatiitin piirteitä, jotka määriteltiin lobulaarisena nekroinflammaationa, Fig. 1b. nämä pesäkkeet sisälsivät lymfosyyttejä ja harvinaisia histiosyyttejä. Plasmasolut olivat harvinaisia. Näistä tapauksista kuusitoista oli lieviä (80%) ja neljä kohtalaisia (20%). Vaikeaa hepatiittia (esim.submassiivinen nekroosi, massiivinen maksanekroosi, bridging-nekroosi) ei esiintynyt. Neljällä potilaalla, joilla ei ollut nekroinflammaatiota, esiintyi harvinaisia yksittäisiä apoptoottisia maksasoluja. Kun otetaan huomioon löydöksen kohdistuvuus (yksi tai kaksi tällaista solua yhdessä tai kahdessa maksalohkossa), tämän havainnon merkitys on epävarma. Kuudessa lobulaarisessa nekroinflammaatiossa havaittiin myös yksittäisiä apoptoottisia maksasoluja, Fig. 1c. Lobulaarisia mitooseja havaittiin kolmessa tapauksessa (8%). Kahdessa näistä tapauksista oli myös akuutti hepatiitti, kun taas yksi todettiin allogeenisessa siirteessä, jossa ei todettu aktiivista hepatiittia. Lobulaarisen nekroinflammaation ja hoidon keston (P = 0, 87), hydroksiklorokiinihoidon (P = 0, 73) tai tosilitsumabihoidon (P = 0, 17) välillä ei havaittu yhteyksiä.

Portaalitulehdus

kahdellakymmenellä potilaalla (50%) oli portaalitulehdus. Kolmessa tapauksessa oli interface hepatiitti (vastaa Batts-Ludwig Grade 2, Fig. 1d), kun taas 17: llä oli vain vähän lisääntynyt portaalimononukleaarisolu (lymfosyytit ja harvat portaalimakrofagit). Yksi interface-tapauksista ilmeni allogeenisessa siirteessä, jolla on äskettäin todettu vakava autoimmuuniominaisuuksiin liittyvä hylkimisreaktio (ACR-AI). Eosinofiilit ja neutrofiilit olivat harvinaisia, eivätkä missään tapauksessa merkittäviä. Plasmasoluja esiintyi satunnaisesti, mutta yhdessäkään tapauksessa ne eivät olleet niin merkittäviä, että olisi voitu ottaa huomioon autoimmuunihepatiitti tai lääkkeen aiheuttama maksavaurio, jolla on autoimmuuniominaisuuksia (dili-AI), lukuun ottamatta ACR-AI-tapausta. Yhdessäkään tapauksessa ei havaittu lymfaattisia aggregaatteja. Kaikkiaan 6 potilaalla 20: stä ei todettu lobulaarista/akuuttia hepatiittia. Näistä yksi oli ACR-AI-potilas ja kaksi tuli ensiapuun sydänpysähdyksessä ja ilman historiatietoa elimistöstämme. Portaalitulehduksella ja oleskelun pituudella (P = 0, 86), hydroksiklorokiinihoidolla (P = 0, 20) tai tosilitsumabihoidolla (P = 0, 10) ei ollut yhteyttä.

Kuolinhetkinen patologia

akuuteissa, vaikeissa sydämen toimintahäiriöissä tukkoisuusalueet (oikea sydämen vajaatoiminta) ja iskemia (vasen sydämen vajaatoiminta) ovat yleisiä etiologiasta riippumatta. Meidän sarjassa, 32 (78%) potilailla esiintyi ruuhkia ja 16 (40%) todettiin centrilobular iskeeminen nekroosi.

Sappilöydökset

viidellätoista (38%) tapauksella oli lobulaarinen kolestaasi, joka oli yleensä lievä ja fokaalinen. Neljässä näistä 15 tapauksesta (10% sarjoista) oli valtimotiehytkolestaasi, joka viittaa verenmyrkytykseen. Interlobulaariset sappitiet jakautuivat normaalijakaumalla kaikissa tapauksissa (ei ductopeniaa) ja tiehyt normaalijakaumalla (kolangiosyyteistä koostuvat putkimaiset rakenteet, joiden polaarisuus säilyi) 39 tapauksessa 40: stä (ACR-AIH: n tapauksessa oli kanavadysmorfia).

verisuonipatologia

yhdessäkään tapauksessa ei ollut diffuusia verisuonipatologiaa, mutta fokaalisia löydöksiä todettiin. Flebosclerosis, muistuttaa veno-okklusiivinen sairaus (VOD) oli läsnä kuudessa tapauksessa, Fig. 2A. viidessä tapauksessa, tämä tapahtui portaalin venule, mutta yksi tapaus oli mukana Keski suoneen. Portaalivaltimot olivat epänormaaleja yhdeksässä tapauksessa. Näistä kolmella oli arteriolinen lihasten liikakasvu, Fig. 2b. jokaisessa tapauksessa lihasten hypertrofia portaalin arteriolien oli myös laskimoiden flebosclerosis. Neljässä tapauksessa oli verisuonen seinämän hyalinoosi (Kuva. 2b). Kahdessa tapauksessa oli fibrinoidinekroosi, johon liittyi endoteeliapoptoosi (Kuva. 2c). Sinimuotoista mikrotrombia esiintyi kuudessa tapauksessa (kuva. 2d). C4d-immunohistokemiaa (IHC) tehtiin kymmenelle tapaukselle ja se oli negatiivinen (joko kokonaan tai lähes kokonaan negatiivinen kaikissa tapauksissa).

Kuva. 2: verisuonten löydökset.
kuva2

Flebosclerosis (nuoli) johon portaali venule. B Portal arteriolaarinen lihasten hyperplasia (alempi nuoli), havainto, joka havaittiin vain tapauksissa, joissa oli flebosclerosis. Ylempi nuoli korostaa hyalinosis pienempi haara portaalin arterioli. c portaali, jossa pieni haara portaali venule oli apoptoottinen endoteelisoluja ja fokaalinen fibrinoidinekroosi (nuoli). a sinimuotoinen trombi. Kaikki Kuvat esittävät hematoksyliini-ja eosiinimaalattuja dioja suurennettuina ×600.

granuloomat

kolmessa tapauksessa oli granulomatoottinen tulehdus. Yhdessä tapauksessa oli portaali-ja lobulaarisia granuloomia, jotka muistuttivat ”fibriinirenkaan” morfologiaa, viikunaa. 3 A. Tätä potilasta oli hoidettu useilla mahdollisesti maksatoksisilla lääkkeillä koko sairaalahoidon ajan, mukaan lukien hydroksiklorokiini ja tosilitsumabi vaikean COVID-19-taudin hoitoon, amiodaroni eteisvärinän hoitoon ja keftriaksoni ja piperasilliini/tatsobaktaami infektion hoitoon. Yhdellä potilaalla oli useita nekrotisoivia granuloomia, jotka muodostivat huomattavan suuria paiseita, ja hänellä oli Schistosoma-munasoluihin viittaavia rakenteita. Lopullinen tapaus osoitti portaalin ei-nekrotisoiva granuloomat kahdessa portaalissa ja muistutti primaarista sappikolangiittia (PBC). Potilas oli kuitenkin mies, hänellä ei tiedetty olleen PBC: tä ja hänellä oli normaali alkalinen fosfataasi.

Kuva. 3: Melko harvinaiset ja epätavalliset havainnot.
kuva3

merkittävä lobulaarinen granuloomat muistuttava fibriinirengas granuloomat, joka esiintyi potilaan useita lääkkeitä (×400). Paneeli b osoittaa ”tromboottiset kappaleet” (nuolet), kun taas pikkukuva osoittaa cd61-positiivisuutta rakenteissa, mikä viittaa siihen, että ne koostuvat suurelta osin verihiutaleista (×600). Pääpaneelit kuvaavat hematoksyliini – ja eosiinimaalattuja dioja, kun taas inset on anti-CD61 (×600).

Tromboottisissa kappaleissa

kahdessa tapauksessa oli vaalean soikeaa sinusoidista sulkeumaa, joka pienitehoisina muistutti apoptoottisia hepatosyyttejä. Kun läheistä tarkastelua, kävi ilmi, että nämä sulkeumat olivat läsnä sinimuotoisia tiloja, Fig. 3B. värjäsimme nämä CD61: llä, joka oli positiivinen (kuva. 3B pikkukivi), mikä tukee sitä, että näissä aggregaateissa oli runsaasti verihiutaleita. Päätimme kutsua näitä rakenteita ” tromboottisiksi ruumiiksi.”

viruksen PCR

PCR tehtiin 20: lle ruumiinavauksen maksalle ja se oli positiivinen 11: ssä (55%) vaihdellen 10 kopiosta 9254 kopioon/µl RNA: ta. Pisin väli nenänielunäytteellä tehdyn alustavan diagnoosin ja kuoleman välillä oli 25 päivää ja mediaani 13 päivää. Ensimmäisen diagnoosin (positiivisen nenänielunäytteen) ja maksan PCR-positiivisuuden todennäköisyyden välillä ei ollut yhteyttä ruumiinavauksessa (P = 0, 51). Tutkimme, liittyikö PCR-positiivisuus mihinkään laboratorioparametreihin (Taulukko 4). ASAT: n huippuarvon mediaani oli korkeampi potilailla, joilla oli positiivinen PCR verrattuna negatiiviseen (239 vs. 86 U/l), joskaan tällä ei saavutettu tilastollista merkitsevyyttä (p = 0, 063). Lisäksi ferritiinin huippu (3623 vs. 1014 ng/ml, p = 0, 048) ja kreatiniinin huippu (4, 50 vs. 2, 02 mg/dl, p = 0, 025) olivat merkitsevästi korkeammat PCR-positiivisilla potilailla. PCR-positiivisuuden ja minkään histologisen löydöksen, kuten ruuhkautumisen, välillä ei ollut merkitseviä korrelaatioita (täydentävä Taulukko 1).

Taulukko 4 PCR-positiivisuudella ositetuista laboratoriotuloksista (N = 20).

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.