Periphere Vaskulopathie beim Raynaud-Phänomen: Biomarker für Gefäßerkrankungen / Angiologia e Cirurgia Vascular

Einleitung

Das Raynaud-Phänomen (RP) wurde erstmals 1862 von Maurice Raynaud beschrieben und ist definiert als Anfälle reversibler vasospastischer Ischämie der Extremitäten.1,2 Episodische Farbveränderungen der Finger werden klassisch weiß (Ischämie), dann blau (Zyanose) und rot (Reperfusion). In einer kürzlich durchgeführten Delphi-Übungsrunde einigten sich 12 eingeladene Experten kürzlich in drei Schritten auf eine neu vorgeschlagene Diagnosemethode. Konsens wurde darin erzielt, dass mindestens zweiphasige Farbänderungen erforderlich sind, um die Diagnose von RP zu stellen. Sie waren sich auch einig, dass Weiß / Blässe und Blau / Zyanose die beiden wichtigsten Farben waren und dass Patienten kalte Temperaturen als einen der Auslöser für ihre RP-Attacken melden müssen.3

Primäres RP (PRP), auch als Raynaud-Krankheit bekannt, ist eine funktionelle Gefäßerkrankung, die isoliert als übertriebene Reaktion auf Kälte und emotionalen Stress auftritt und nicht zu irreversiblen Gewebeverletzungen führt.3,4 Die in der Delphi-Übungsrunde definierten Anträge auf Definition von PRP waren: (i) normale Kapillaroskopie; (ii) negative körperliche Untersuchung auf Befunde, die auf sekundäre Ursachen hindeuten (z. B. Ulzerationen, Gewebenekrose oder Gangrän, Sklerodaktitis, Calcinose oder Hautfibrose); (iii) keine Vorgeschichte einer bestehenden Bindegewebserkrankung und (iv) negative oder niedrige Titer ANA.3,5

Sekundäre RP (SRP), auch als Raynaud-Syndrom bekannt, tritt auch als Reaktion auf diese Auslöser auf, tritt jedoch im Rahmen einer zugrunde liegenden strukturellen Gefäßerkrankung auf und ist häufig mit digitalen Ulzerationen, Narben oder Gangrän verbunden.6 Jüngste Fortschritte in der Diagnose von RP haben erkannt, dass Anomalien im Nagelfaltenkapillarmuster und spezifische Autoantikörper sind unabhängige Risikofaktoren für Bindegewebserkrankungen.4 Autoreaktive Antikörper speziell ANA-, Anti-Zentromer- und Anti-SCL 70-Antikörper sind hilfreich als Diagnose für sekundäre RP.

PRP ist eine häufige Erkrankung, die in der Allgemeinbevölkerung eine Prävalenz von 3-5% aufweist.2 Das Erkrankungsalter liegt unter 40 Jahren, und in der Familie kann es zu PRP in der Vorgeschichte kommen, aber der gesamte klinische Verlauf ist gutartig.6 Im Gegensatz dazu ist SRP eine viel seltenere Erkrankung, aber häufig bei Patienten mit Bindegewebserkrankungen wie Systemische Sklerose (SSc) (90%), systemischer Lupus erythematös (30%), rheumatoide Arthritis (20%), Sjögren-Syndrom und Polymiositis.

Endotheliale Dysfunktion und Schäden durch freie Radikale sind primäre Ereignisse im Verlauf der RP-Erkrankung, die zu vaskulärer Obliteration und vermindertem Blutfluss zu den beteiligten Organen führen7 und sind herausragende Merkmale von RP und ischämischen peripheren digitalen Geschwüren. Es gibt mehrere serologische Biomarker, die die Vaskulopathie der Krankheit widerspiegeln, wie Vasokonstriktor ET-1,8 der umstrittene Vasodilatator Stickoxid(NO)8 und der Inhibitor der endothelialen NO-Synthase (eNOS) ADMA.

Eine Schädigung der Endothelzellen führt aufgrund des anhaltenden pathologischen Prozesses zu einer Ischämie-Reperfusionsverletzung, die sich unweigerlich zu einer chronischen Unterperfusion entwickelt. Ein charakteristischer klinischer Befund ist die Kapillardilatation und Atrophie, die durch Nailfold-Kapillarmikroskopie diagnostiziert wird. Diese Ergebnisse deuten auf einen signifikanten Verlust des peripheren Gefäßnetzwerks mit einem Defekt sowohl der Gefäßreparatur als auch der erwarteten Zunahme des Gefäßwachstums (Angiogenese, Arteriogenese, Vaskulogenese) hin; Das Nettoergebnis ist Gewebeischämie, Fibrose und Organversagen.9

Ziel der aktuellen Studie war es, makrovaskuläre Krankheitsparameter, endotheliale Dysfunktion und angiogene vaskuläre Biomarker in einer Kohorte von RP-Patienten zu bewerten, um die Grenzen zwischen PRP und SRP zu definieren Früherkennung von PRP-Patienten, bei denen das Risiko besteht, eine untergeordnete Sekundärerkrankung zu entwickeln.

Materialien und Methoden

In einer Beobachtungskohortenstudie wurden 109 RP-Patienten (32 PRP und 77 SRP) untersucht, die an unseren multidisziplinären Raynaud-Kliniken der Abteilung für klinische Immunologie im Centro Hospitalar do Porto in Portugal teilnahmen. Wir haben alle Patienten mit Risikofaktoren, die möglicherweise die flussvermittelte Dilatation (FMD) beeinträchtigen könnten, von unserer Studie ausgeschlossen: Raucher, Diabetiker, mit Hyperlipidämie und mit Myokardinfarkt in der Vorgeschichte sowie Patienten unter Bosentan-Behandlung aufgrund einer möglichen Störung der Endothelin-1-Spiegel (ET-1).

Kontrollen und PRP-Patienten wurden 3 Jahre lang beobachtet, um sicherzustellen, dass keine Grunderkrankung vorliegt. Alle 77 SRP eingeschlossenen Patienten hatten SSc basierend auf 2013 Klassifizierungskriterien für SSc des American College of Rheumatology.10 Vor der Aufnahme in die Studie wurde eine Auswaschung der Vasodilatatoren durchgeführt. Vierunddreißig gesunde, geschlechts- / altersgerechte, nicht fettleibige Personen ohne selbstberichtete Kontrollen kardiovaskulärer Risikofaktoren wurden zur Teilnahme eingeladen. Kein Kontrollsubjekt erhielt vasoaktive Medikamente.

SRP SSc-assoziierte Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt: Die DU-Gruppe, die 38 Patienten mit einem aktiven ischämischen Ulkus bei Einschluss umfasste (34 Frauen; Durchschnittsalter 52,7 ± 14,8 Jahre; Bereich 14-75); und eine 39-Patientengruppe ohne DU in der Anamnese bis zur Einschreibung (38 Frauen; Durchschnittsalter 53,2 ± 10,3 Jahre; Bereich 30-79).

Das Institutional Ethical Review Board des Centro Hospitalar do Porto hat diese Studie genehmigt. Alle Probanden unterzeichneten eine Einverständniserklärung vor Aufnahme in die Studie. Die Daten wurden durch Analyse klinischer Dateidaten und durch klinisches Interview gesammelt.

Methodenallen-Test

Der Allen-Test wurde wie folgt durchgeführt: (1) Weisen Sie den Patienten an, seine Faust zu ballen; (2) Okklusionsdruck auf Ulnar- und Radialarterien durch Fingerdruck ausüben; (3) Bestätigen Sie das Blanchieren von Handfläche und Finger mit entspannter Hand des Patienten; (4) Lösen Sie den Okklusionsdruck auf die Ulnararterie; (5) positiver Test: wenn die Hand innerhalb von 5–15s spült, zeigt dies an, dass die Ulnararterie einen guten Blutfluss hat und der Handflächenbogen vollständig ist; negativer Test: Wenn die Hand nicht innerhalb von 5–15s spült, zeigt dies an, dass die ulnare Zirkulation mit einem unvollständigen Handflächenbogen unzureichend ist.

Flussvermittelte Dilatation (FMD)

Ultraschallscans wurden unter Verwendung einer zweidimensionalen Ultraschallsonographie General Electric Logic 7 mit einer linearen 9-MHz-Breitband-Multihertz-Bildgebungssonde durchgeführt. Ultraschallbilder wurden aufgezeichnet und analysiert für 3 aufeinanderfolgende enddiastolische Frames (Beginn der R–Welle) bei 45-60s nach Manschettendeflation. Die Interoperabilitätsvariabilität betrug 3,6%.

Die flussvermittelte Dilatation der Arteria brachialis im Unterarm wurde nach den Leitlinien der International Brachial Artery Reactivity Task Force11 für die Ultraschalluntersuchung der endothelabhängigen flussvermittelten Vasodilatation der Arteria brachialis bewertet. Patienten und Kontrollen (gesunde Probanden) wurden über Nacht 12 Stunden lang gefastet, bevor die Ultraschalluntersuchung durchgeführt wurde. Die Untersuchungen wurden am Morgen durchgeführt, wobei die Patienten für eine vorläufige 20-minütige Pause in einem ruhigen, temperaturkontrollierten Raum (22-24 ° C) gehalten wurden. Vasoaktive Medikamente wurden für 10 Halbwertszeiten zurückgehalten. Es wurde sichergestellt, dass die Patienten 24 Stunden lang keine Substanzen trainierten oder zu sich nahmen, die die Reaktion auf Ischämie beeinflussen könnten, wie Koffein, Vitamin C, Tabak oder fettreiche Lebensmittel.

FMD wurde berechnet als Prozentsatz der Änderung des Peakdurchmessers als Reaktion auf reaktive Hyperämie in (FMD% = (Peakdurchmesser- Ausgangsdurchmesser / Ausgangsdurchmesser) × 100).11

Vaskuläre Biomarker

Venöse Blutproben von nüchternen Personen wurden in ein Serumröhrchen und ein weiteres Röhrchen mit Natriumheparin (Vacuette, Greiner-Bio-One, Österreich) gesammelt. Das Serum wurde bei Raumtemperatur gerinnen gelassen und dann innerhalb von 60 Minuten von den Zellen getrennt und bei -70 ° C bis zur Analyse auf asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA), Endoglin, Endostatin und vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF-A) gelagert.

ET-1-Beurteilung: Plasma wurde sofort in einer gekühlten Zentrifuge zentrifugiert und bis zur Analyse auf Endothelin bei -70 ° C gelagert. Plasmaendothelin wurde mit einem RIA-Assay (Euro-Diagnostics AG, Schweden) gemessen. Die resultierenden Werte werden als pmol/ml angegeben.

ADMA-Bewertung: Das Serum wurde bei Raumtemperatur gerinnen gelassen und dann innerhalb von 60 Minuten von den Zellen getrennt und vor der Analyse auf ADMA bei -70 ° C gelagert. Die Serum-ADMA wurde mit einem enzymgebundenen Immunosorbens-Assay (Immunodiagnostik AG, Deutschland) gemessen. Die resultierenden Werte werden als µmol / L angegeben.

VEGF-Bewertung: Serum-VEGF-A wurde mit einem enzymgebundenen Immunosorbens-Assay (IBL International GMBH, Deutschland) gemessen. Die resultierenden Werte wurden als pg/ml angegeben.

Endoglin und Endostatin Beurteilung: Serumendoglin und Endostatin wurden unter Verwendung eines enzymgebundenen Immunosorbens-Assays (Uscn, Life Science Inc., Wuhan). Die resultierenden Werte wurden als ng/ml angegeben.

Statistische Analyse

Zum Vergleich von normalverteilten Skalenvariablen verwendeten wir den ungepaarten zweiseitigen Student’s t-Test oder die Varianzanalyse (Anova). In diesen Fällen wurden die Daten durch Mittelwert± Standardabweichung (SD) beschrieben, gefolgt von den Minimal- und Maximalwerten (Bereich). Die Normalverteilung wurde durch Q-Q-Plots getestet. Bei nicht normalverteilten Variablen haben wir nichtparametrische Tests verwendet: Mann-Whitney und Kruskal Wallis Tests und Daten wurden durch Median gefolgt vom Interquartilintervall (Q1–Q3) beschrieben, wobei Q1 das erste Quartil (entsprechend 25% der Daten) und Q3 das dritte Quartil (entsprechend 75% der Daten) darstellt. Wenn im Anova-Test die Homogenität der Varianz nicht erfüllt war, haben wir den Welch-Test verwendet. Zum Vergleich von kategorialen Variablen verwendeten wir Chi-Quadrat oder Fishers exakten Wahrscheinlichkeitstest. Eine ROC-Kurvenanalyse (Receiver Operating Characteristic) wurde durchgeführt, um die Vorhersagegenauigkeit von FMD, MES-Score, ET-1, ADMA, VEGF, Endostatin und Endoglin zu erhalten. Wir betrachteten p-Werte

Ergebnisse

Die demografischen und klinischen Merkmale der 143 Probanden sind in den Tabellen 1 und 2 beschrieben. Es wurden keine wesentlichen Unterschiede zwischen SSc-Patienten, PRP-Patienten und der Kontrollgruppe in Bezug auf Alter, Geschlecht, mittleren arteriellen Druck und Gesamtcholesterin beobachtet.

Tabelle 1.

Die demografischen und klinischen Merkmale der 143 Probanden.

Variablen PRP SRP SSc-zugeordnet Steuerung p-Wert
DU Nicht-DU
Themen, n 32 38 39 34 NA
Alter (Jahre), Mittelwert±SD 49.9±12.5 52.7±14.8 53.2±10.3 47.1±10.96 0.137a
Geschlecht
Frauen, n (%)
25 (78.1) 34 (89.5) 38 (97.4) 29 (85.3) 0.067 b
Krankheitsdauer (Jahre), median (Q1-Q3) 15 10 10 NA 0,028*,c
Mittlerer arterieller Druck (mmHg), Mittelwert±SD 87.6±5.6 87.9±6.04 88.3±6.4 86.7±6.8 0.75 a
Gesamtcholesterin (mg/dl), Mittelwert±SD 188.8±8.8 191.3±9.0 187.1±12.1 190.6±7.6 0.242 a
Allen-Test, positiv (%) 2 (6.3%) 27 (71.1) 7 (17.9) 0 (0) *

RP: Raynaud-Phänomen; PRP: primär; SRP: sekundär RP; SSc: systemische Sklerose; DU: digitales Ulkus; NA: nicht anwendbar; SD: Standardabweichung; Q: Quartil.

ein

Chi-Quadrat-Test.

b

Fishers genauer Test.

c

Mann-Whitney-Test.

*

Statistische Signifikanz für ein Niveau von 5%.

Tabelle 2.

Vergleich zwischen SRP SSc-DU und SSc naïve DU Gruppen.

Variablen SSC von SSC naiv von p-value
Subjects, n 38 39
Disease subset 0.001*,a
Limited, n (%) 26 (68.4) 38 (97.4)
Diffus, n (%) 12 (31.6) 1 (2.6)
Beginn des 1. Ulkus (Jahre), median (Q1–Q2) 5 (3-13.25) NA NA
Teleangiektasien, positiv, n (%) 38 (100) 27 (69.2) *, a
Allen-Test, positiv, n (%) 27 (71.1) 7 (17.9) *, a
Autoantikörper
ACA, positiv, n (%) 22 (57.9) 27 (69.2) 0.301
Scl-70, positiv, n (%) 12 (31.6) 6 (15.4) 0.093 a
Anti-PM. Scl, positiv, n (%) 2 (5.3) 5 (12.8) 0.431 b
Anti-RO 52, positiv, n (%) 20 (52.6) 12 (30.8) 0.052 a
Anti-NOR, positiv, n (%) 0 (0) 3 (7.7) 0.240 b
Anti-fibrilarin, positiv, n (%) 0 1 (2.6) 1.000b
Anti U1 RNP, positive, n (%) 2 (5.3) 2 (5.1) 1.000b
NVC pattern
Early, n (%) 0 (0) 13 (33.3) a
Active, n (%) 11 (28.9) 22 (56.4)
Late, n (%) 27 (71.1) 4 (10.3)

SSc: systemic sclerosis; DU: digital ulcer; dcSSc: diffuse systemische Sklerose-Teilmenge; lcSSc: begrenzte systemische Sklerose-Teilmenge; SRP: sekundäres Raynaud-Phänomen; ACA: Autoantikörper-Antizentromer; NVC: Nailfold-Videokapillarosokopie; MES: Mikroangiopathie-Evolutions-Score; NA: nicht anwendbar.

ein

Chi-Quadrat-Test.

b

Fishers genauer Test.

*

Statistische Signifikanz für ein Niveau von 5%.

Die Krankheitsdauer war bei PRP-Patienten signifikant länger (Medianwert: 15 Jahre) als bei SRP-SSc-Patienten (Medianwert: 10 Jahre) (p=0,028). Alle PRP-Patienten und Kontrollen hatten eine negative ANA und eine normale Kapillaroskopie.

Makrovaskuläre Erkrankung

Die makrovaskuläre Erkrankung wurde anhand klinischer und hämodynamischer Parameter bewertet. Nur 6,3% der PRP-Patienten hatten einen positiven Allen-Test. Es war jedoch bei 71% der SRP SSc-assoziierten Patienten mit DU positiv, während es bei Patienten ohne DU nur 18% waren (p0.001

).

Die makrovaskuläre Ultraschalluntersuchung zeigte keinen Unterschied im Durchmesser der Braquialarterie zwischen den Gruppen (p = 0,620). Primäres RP (p

0,001), SRP Non-DU (p = 0,001) und SRP DU (p = 0,002) hatten im Vergleich zur Kontrollgruppe einen signifikant verringerten PSV im Grundzustand. Es wurden keine Unterschiede zwischen SRP-Patienten mit und ohne DU gefunden (p= 0,989) (Tabelle 3).

Tabelle 3.

Vergleich der untersuchten Variablen zwischen SRP, PRP und Kontrollen zu Studienbeginn.

Variablen PRP (n=32) SRP-SSc (n=77) Kontrolle (n=40) p-Wert
MKS %, Mittelwert±SD 17.96±12.78 10.85±11.0 20.17±8.86 *, b
PSV 60s nach manschette deflation (cm/s), bedeuten± SD 177.69±26.69 165.35±53 199.77±32.93 *, b
EDV 60s nach manschette deflation (cm/s), bedeuten± SD 92.95±35.05 67.28±24.37 93.70±20.01 *, b
RI, meanedid SD 0.47±0.23 0.51±0.18 0.43±0.08 =0.034 b
ET-1 pmol/ml, Median (Q1-Q3) 7.53 (0.16–11.73) 11.85 (7.42–17.23) 2.48 (0.00–5.60) *, a
ADMA, andromol/L, Median (Q1-Q3) 0.40 (0.37–0.49) 0.49 (0.41–0.54) 0.38 (0.32–0.43) *, a
Endoglin ng/ ml, median (Q1-Q3) 0.52 (0.28–0.88) 2.17 (1.27–4.21) 0.28 (0.15–0.71) *, a
endostatin ng/ml, median (Q1-Q3) 0.90 (0.38–1.43) 0.51 (0.19–1.24) 0.565 (0.35–0.77) 0.268 a
VEGF pg/ ml, median (Q1-Q3) 438.50 (269.26-854.00) 290 (166.71–361.78) 178.03 (101.27–222.10) *, a

SSc: systemische Sklerose; DU: digitales Ulkus; SRP: sekundäres Raynaud-Phänomen, ET-1: Endothelin-1; ADMA: asymmetrisches Dimethylarginin; VEGF: vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor. FMD: flussvermittelte Dilatation; Q; Quartil; SD: Standardabweichung.

aKruskal Wallis.

*bAnova-Test: Statistische Signifikanz für ein Niveau von 5%.

Die flussvermittelte Dilatation 60 Sekunden nach der Deflation war bei SRP-Patienten signifikant niedriger (p

0,001). Patienten mit DU hatten im Vergleich zu allen anderen Gruppen eine signifikant reduzierte FMD% (p0,001). Es wurden keine statistischen Unterschiede zwischen PRP und Kontrollgruppen (p = 0,999) und zwischen PRP und SRP SSc-assoziierten Nicht-DU (p = 0,07) gefunden. Abb. 1. Es wurde keine Korrelation zwischen MKS und Krankheitsdauer gefunden (R = 0,41).

 Grafische Darstellung der untersuchten Variablen. FMD (p0.001), ET-1 (p0.001), ADMA (p0.001), VEGF (p0.001), Endoglin (p0.001) und Endostatin (p = 0,266). ADMA: asymmetrisches Dimethylarginin; VEGF: vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor FMD: flussvermittelte Dilatation.
Abbildung 1.

Grafische Darstellung der untersuchten Variablen. FMD (p0.001), ET-1 (p0.001), ADMA (p0.001), VEGF (p0.001), Endoglin (p0.001) und Endostatin (p = 0,266). ADMA: asymmetrisches Dimethylarginin; VEGF: vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor FMD: flussvermittelte Dilatation.

(0.32 MB).

Nach 5-minütigem Verschluss der Braquialarterie wiesen PRP und SRP signifikante Unterschiede in Bezug auf EDV (p0,001) und RI (p = 0, 007) auf. PSV und EDV waren in der SRP-Gruppe signifikant erniedrigt SSc-assoziierte DU-Gruppe (p0.001). Tabelle 3.

Biomarker für Gefäßerkrankungen Tabellen 3 und 4 und Abb. 1.

Tabelle 4.

Vergleich zwischen PRP, SRP (mit und ohne Digitalanzeige) und Steuerungen.

Variablen PRP SRP-SS Steuerung p-Wert
DU Nicht-DU
Ausgangsbreite (mm), Mittelwert±SD 3.51±0.69 3.34±0.51 3.44±0.52 3.37±0.55 0.620 a
Absolute Differenz (mm), Mittelwert±SD 0.57±0.29 0.17±0.23 0.52±0.29 0.65±0.23 *,a
MKS (%), Mittelwert±SD 17.96±12.78 5.34±7.49 16.21±11.31 20.17±8.86 *, a
Ausgangswert PSV (cm/s), Mittelwert±SD 65.77±11.23 76.65±19.72 75.26±18.91 94.99±21.57 *, a
PSV 60s nach manschette deflation (cm/s), bedeuten± SD 177.69±26.69 148.78±34.10 181.51±38.10 199.77±32.93 *,a
EDV 60s nach manschette deflation (cm/s), bedeuten± SD 92.95±35.05 58.03±16.89 78.43±24.37 93.70±20.01 *, a
RI, Mittelwert±SD 0.47±0.23 0.68±0.23 0.57±0.09 0.43±0.08 0.024*, a
ET-1 pmol/ml, Median (Q1-Q3) 7.53 (0.16–11.73) 16.13 (10.97–21.17) 8.8 (5.89–12.68) 2.48 (0.00–5.60) b,*
AMMAROMAMOL/ L, median (Q1-Q3) 0.40 (0.37–0.49) 0.52 (0.45–0.63) 0.45 (0.41–0.51) 0.38 (0.32–0.43) b,*
Endoglin ng/ ml, median (Q1-Q3) 0.52 (0.28–0.88) 3.01 (1.46–7.02) 1.88 (0.84–3.28) 0.28 (0.15–0.71) b,*
endostatin ng/ml, median (Q1-Q3) 0.90 (0.38–1.43) 0.70 (0.26–1.73) 0.43 (0.16–0.80) 0.565 (0.35–0.77) 0.118b
VEGF pg/ml, median (Q1–Q3) 438.50 (269.26–854.00) 245.06 (158.68–347.33) 422.47 (269.26–847.97) 178.03 (101.27–222.10) b,*

RP: primary Raynaud phenomenon; SRP: secondary Raynaud phenomenon; SSc: systemic sclerosis; DU: digital ulcer; FMD: flow mediated dilatation; PSV: peak systolic velocity; EDV: end diastolic velocity; RI: resistive index. ET-1: endothelin-1; ADMA: asymmetrisches Dimethylarginin; VEGF: vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor. FMD: flussvermittelte Dilatation; Q; Quartil.

ein

Anova-Test.

b

Kruskal Wallis.

*

Statistische Signifikanz für ein Niveau von 5%.

Es wurde festgestellt, dass die Endothelin-1

ET-1 Plasmaspiegel signifikant höher waren (p

0,001) bei Patienten mit PRP und SRP SSc-assoziiert im Vergleich zu Kontrollen. Ein statistisch signifikanter Unterschied für die ET-1-Plasmaspiegel wurde zwischen Patienten mit PRP und SRP-SSc-assoziierten Patienten beobachtet (p0.001).

Bei Patienten mit SSc waren die ET-1-Plasmaspiegel bei Patienten mit DU signifikant höher (p0,001). Zwischen den PRP- und SRP-SSc-Patienten ohne DU wurde kein statistisch signifikanter Unterschied für die ET-1-Plasmaspiegel beobachtet.

ADMA

Die ADMA-Serumspiegel waren in der SRP-SSc-assoziierten DU-Gruppe signifikant höher (p

0,001). Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen SRP SSc non-DU und PRP (p= 0,757) und zwischen PRP und Kontrollen (p= 0,204) gefunden.VEGF

Es wurden signifikante Unterschiede im VEGF zwischen PRP- und SRP-Patienten (p

0,001) und zwischen PRP- und Kontrollgruppenpatienten (p0,001) festgestellt. Niedrigere VEGF-Plasmaspiegel wurden bei Patienten mit digitalen Ulzera an der Fingerspitze gefunden (p0.001). Wir fanden keinen Unterschied, wenn PRP im Vergleich zu SRP SSc Nicht-DU-Gruppe (p = 0,099).Endoglin

Angiostatische Serumendoglinspiegel waren bei SRP-Patienten mit aktiver DU erhöht (p

0,001) und es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen anderen Gruppen festgestellt.Endostatin

Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen gefunden (p = 0,118). Beim Vergleich von SRP mit PRP wurde kein signifikanter Unterschied festgestellt (p = 0,302).

Die AU-ROC (KI95%) der untersuchten makrovaskulären Parameter und vaskulären Biomarker im Zusammenhang mit SRP waren: MKS (AUC: 0,737 95% CI: 0,655–0,819); Post-Okklusions–PSV (AUC: 0,681 95% CI: 0,593-0,768); Post–Okklusions–EDV (AUC: 0,766 95% CI: 0,689- 0,844); RI (AUC: 0,634 95%–KI: 0,544–0,725), ET–1 (AUC: 0,826 95%–KI: 0,758–0,895); ADMA (AUC: 0,754 95%-KI: 0,675-0,832); VEGF (AUC: 0,508 95%-KI: 0,410-0,606); Endoglin (AUC: 0,914 95%-KI: 0,870-0,959) und Endostatin (AUC: 0,591 95%-KI: 0,463-0,720).

Diskussion

Wir berichten hier über die klinischen und Labordaten zu einer großen Gruppe von Patienten mit der Diagnose Raynaud-Phänomen. Dies ist eine Beobachtungskohortenstudie mit 109 RP-Patienten, die in zwei Subpopulationen PRP und SRP unterteilt wurden, letztere in 2 Gruppen (mit oder ohne vorherige ischämische periphere Läsionen).

Unsere Ergebnisse deuten eindeutig darauf hin, dass eine endotheliale Dysfunktion, die durch erhöhte ET-1-Serumspiegel sowie einen pro-angiogenen Zustand aufgrund erhöhter VEGF-Serumspiegel nahe gelegt wird, bereits bei PRP vorliegt und beim Vergleich dieser Patienten mit SRP SSc-assoziierten Patienten ohne DU kein wesentlicher Unterschied in Bezug auf die untersuchten vaskulären Biomarker festgestellt wurde. Eine neue und nützliche Information aus dieser Untersuchung ist, dass eine schwere obliterative periphere Vaskulopathie vorliegt nur bei SRP-Patienten mit DU, ausgedrückt durch den erhöhten peripheren Widerstand, geringe FMD-Reaktion auf Scherspannung, verminderte PSV und EDV und hohe RI meist infolge der EC-Verletzung mit endothelialer Dysfunktion im Zusammenhang mit einer gestörten Angiogenese.

RP tritt auf, wenn das Gleichgewicht des Gefäßtonus gestört ist, was die Vasokonstriktion begünstigt. Diese endotheliale Aktivierung und / oder Schädigung führt zu einer Verringerung der Wirksamkeit von Vasodilatatoren und / oder einer Überproduktion von Vasokonstriktoren.4 Es bestehen weiterhin Zweifel, ob eine Überproduktion von Endothel-Vasokonstriktor-Endothelin-1 (ET-1), eine Unterproduktion von Vasodilatatoren wie Stickoxid (NO) und Prostacyclin vorliegt oder ob sie in der RP beeinträchtigt sind.4 Patienten mit SRP und SSc, die die Rolle von NO weiter komplizieren, haben die Plasmaspiegel eines endogenen Inhibitors von endothelialem NOS—asymmetrischem Dimethylarginin— (ADMA) erhöht, was zu einer verringerten NO-Produktion führt.12

Als Reaktion auf die Erhöhung der Scherspannung werden mehrere Vasodilatatoren freigesetzt, wie NO, Prostaglandine und Endothel-abgeleiteter Hyperpolarisierungsfaktor.13 Diese Reaktion wird allgemein als flussvermittelte Dilatation (FMD) bezeichnet und wurde weitgehend zur Beurteilung der endothelabhängigen Dysfunktion verwendet. NO ist wahrscheinlich der Hauptmediator der Vasodilatation und reduzierte NO-Bioverfügbarkeit wurde allgemein als Marker für Endothelfunktionsstörungen akzeptiert.14

In unserer Kohorte waren erhöhte Serumspiegel von ET-1 in PRP und SRP vorhanden, aber nur SRP SSc-assoziierte Patienten mit DU hatten signifikant erhöhte Plasmaspiegel eines endogenen Inhibitors von endothelialem NOS–ADMA. Dies begünstigt eine frühe endotheliale Dysfunktion mit Überproduktion von Vasokonstriktoren (ET-1) auch bei PRP, aber nur bei schwerer SRP mit peripherer Vaskulopathie gibt es eine beeinträchtigte Hemmung der endothelialen NOS. Darüber hinaus war die endothelabhängige MKS bei SRP beeinträchtigt, während PRP und Kontrollgruppen eine ähnliche Reaktion auf Scherspannung zeigten.

Es wurden kontroverse Ergebnisse zur Beurteilung der endothelialen Dysfunktion bei SRP SSc-Patienten veröffentlicht. Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse15 analysierte die FMD-Beurteilung bei SSc-Patienten und zeigte, dass die meisten Studien (71%), in denen die FMD% bewertet wurden, bei SSc-Patienten im Vergleich zu Kontrollen signifikant niedrigere FMD% der Brachialarterie fanden. Das Fehlen einer kompensatorischen Erhöhung des Blutflusses zum ischämischen Reiz kann auf eine endotheliale Dysfunktion, eine verminderte Compliance, eine beeinträchtigte Dehnbarkeit oder eine erhöhte arterielle Steifheit zurückzuführen sein.16-18

Positiver Allen-Test wurde mit RP und SSc in Verbindung gebracht.19 Es wurde über einen Verschluss der A. ulnaris bei SSc-Patienten als Prädiktor für DU berichtet20, wahrscheinlich aufgrund eines fehlenden kompensatorischen Flusses der A. radialis / ulnaris und eines unvollständigen Palmarbogens. In dieser Studie hatten Patienten mit DU positivere Allen-Tests als andere Gruppen, die bei diesen Patienten eine makrovaskuläre Erkrankung begünstigten.

Eine Schädigung der Endothelzellen führt aufgrund des anhaltenden pathologischen Prozesses zu einer Ischämie-Reperfusionsverletzung, die sich unweigerlich zu einer chronischen Unterperfusion entwickelt. Chronische Hypoxie aufgrund eines verminderten Blutflusses wird nicht durch effiziente Angiogenese kompensiert; obwohl erhöhte angiogene Biomarker VEGF bei SSc-Patienten ein Versuch sein können, Neoangiogenese und kapillare Neobildung zu induzieren. Erhöhte Serumspiegel von angiostatischen Markern wie Endoglin, Angiostatin oder Endostatin können dieser Aktivität jedoch entgegenwirken.12

SRP SSc-assoziiert mit DU Patienten exprimierten einen niedrigeren VEGF und erhöhte angiostatische Endoglin-Serumspiegel, was auf eine beeinträchtigte vaskuläre Remodellierung als Reaktion auf die chronische Ischämie hindeutet. Es wurden keine signifikanten Unterschiede gefunden, wenn PRP- und SRP-SSc-assoziierte Patienten ohne periphere Läsionen verglichen wurden.

Schlussfolgerung

Zusammenfassend sind endotheliale Dysfunktion und ein pro-angiogener Stimulus bereits bei Patienten mit PRP vorhanden. Makrovaskuläre Erkrankungen, ein erhöhter peripherer Widerstand aufgrund struktureller Läsionen und eine beeinträchtigte Reaktion auf Scherbeanspruchung sind charakteristisch für SRP, insbesondere bei Patienten mit peripheren ischämischen Läsionen. SRP SSc-assoziierte Patienten mit DU überproduzieren endotheliale Dysfunktion (ET-1 und ADMA) und angiostatische (Endoglin) vaskuläre Biomarker.

Ethische Offenlegungenschutz von Menschen und Tieren

Die Autoren erklären, dass für diese Studie keine Experimente an Menschen oder Tieren durchgeführt wurden.

Vertraulichkeit der Daten

Die Autoren erklären, dass in diesem Artikel keine Patientendaten enthalten sind.

Recht auf Privatsphäre und Einwilligung nach Aufklärung

Die Autoren erklären, dass in diesem Artikel keine Patientendaten enthalten sind.

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