Pazopanib, ein Multi-Targeting-Tyrosinkinase-Inhibitor für fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom

Zugelassene Arzneimittel: Pazopanib (Votrient)Indikationen

Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom.

Wirkmechanismus

Verhindert Angiogenese (neue Blutgefäße) und das Wachstum einiger Tumoren. Es ist ein multitargeted Tyrosinkinase Hemmnis von:

•Vascular endothelial growth factor receptor 1,2,3 (VEGFR-1,2,3)

• Platelet derived growth factor receptor (PDGFR)-α and β

• Fibroblast growth factor receptor (FGF)-1,3

• Cytokine receptor (Kit)

• Interleukin-2 (IL-2) receptor inducible T-cell kinase (Itk)

• Leucocyte-specific protein tyrosine kinase (Lck)

Metabolism

Following oral dosing, drug reaches peak plasma concentration in 2–4 hours. Wenn die Tablette zerkleinert und nicht ganz geschluckt wird, sind die Bioverfügbarkeit und die Fläche unter der Kurve (AUC) im Serum um 46% erhöht. Die Verabreichung mit fettreicher Mahlzeit erhöht auch die AUC, daher sollte eine ganze Tablette auf nüchternen Magen eingenommen werden. Droge wird hauptsächlich durch CYP3A4 hepatisches Enzymsystem und zu einem geringen Grad durch CYP1A2 und CYP2C8 umgewandelt. Drug mittlere Halbwertszeit beträgt 30,9 Stunden nach der Verabreichung. Medikament wird im Kot ausgeschieden, und in geringerem Maße im Urin. Wenn der Patient eine mittelschwere Leberfunktionsstörung hat, ist die Arzneimittelclearance um 50% reduziert, daher sollte die Arzneimitteldosis bei diesen Patienten reduziert werden.

Arzneimittelverabreichung

• Pazopanib 800 mg oral einmal täglich ohne Nahrung (mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit).

* Medikamentendosis bei mäßiger Leberfunktionsstörung beträgt 200 mg oral ohne Nahrung.

* Das Medikament wird nicht für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung empfohlen, definiert als Gesamtbilirubin > 3 × obere Grenze des Normalwerts (ULN) mit einem beliebigen Gehalt an Alanin-Transaminase (ALT).

* Gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4-Inhibitors (z. B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin): Reduzieren Sie die Dosis von Pazopanib auf 400 mg oral einmal täglich ohne Nahrung, müssen Sie jedoch möglicherweise die Dosis weiter reduzieren, wenn die Nebenwirkungen schwerwiegend sind.

• Patienten, die eine gleichzeitige chronische Verabreichung von starken CYP3A4-induzierenden Medikamenten benötigen, sollten Pazopanib nicht einnehmen.

* Erhältlich als 200- und 400-mg-Tabletten.

Patientenaufklärung

• Das Arzneimittel kann Veränderungen der Ergebnisse der Leber- und Gallenblutchemie verursachen, daher wird das Blut des Patienten vor Beginn der Therapie und mindestens alle 4 Wochen in den ersten 4 Monaten der Therapie oder bei Bedarf häufiger engmaschig überwacht (Leberfunktionstests).

• Das Arzneimittel kann während der Behandlung zu Pigmentverlust in den Haarsträhnen (Depigmentierung) führen, der sich nach Absetzen des Arzneimittels wieder normalisiert.

• Es ist sehr wichtig, das Arzneimittel auf nüchternen Magen einzunehmen.

* Selten können schwere und möglicherweise tödliche Leberschäden auftreten. Der Patient sollte sofort einen Arzt aufsuchen, wenn er eines der folgenden Symptome hat: Gelbfärbung der Haut oder des Weiß der Augen; ungewöhnliche Verdunkelung des Urins; ungewöhnliche Müdigkeit; Schmerzen im rechten oberen Teil des Bauches.

• Frauen im gebärfähigen Alter sollten wirksame Verhütungsmaßnahmen ergreifen, um eine Schwangerschaft zu verhindern, da das Medikament den Fötus schädigen kann. Mütter sollten nicht stillen, während sie das Medikament erhalten.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln

• CYP3A4-Inhibitoren (stark, z. B. Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin, Grapefruit oder Saft): kann die Plasma-Pazopanib-Konzentration erhöhen. Vermeiden Sie Koadministration. (Weitere Informationen finden Sie in ONCOLOGY Nurse Edition 22 (11): 33,52–56, Februar 2009. Falls eine gleichzeitige Anwendung erforderlich ist, ist eine Dosisreduktion von Pazopanib in Betracht zu ziehen.

• CYP3A4-Induktoren (stark, z. B. Rifampicin): kann die Plasmakonzentration von Pazopanib senken. Vermeiden Sie Koadministration.

* Substrate von CYP3A4, CYP2D6, CYP2C8 mit engem Dosisbereich: Nicht gleichzeitig verabreichen, da der Arzneimittelstoffwechsel gehemmt werden kann, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels führen kann.

Besondere Hinweise

• Erwägen Sie die Tumorlyseprävention mit Allopurinol.

• Blutdruckanstiege können auftreten und hängen mit den Plasmakonzentrationen im Steady State zusammen.

• Das Medikament kann in seltenen Fällen das QTc-Intervall verlängern und das Risiko einer ventrikulären Tachykardie (Torsades de pointes) erhöhen.

• Wenn der Patient Durchfall entwickelt, sollte er die Anweisungen des Arztes oder des medizinischen Fachpersonals befolgen. Der Patient sollte Durchfall melden, der mittelschwer bis schwer ist oder nicht innerhalb von 24 Stunden aufhört.

Kontraindikationen/Vorsichtsmaßnahmen
• Schwere und tödliche Hepatotoxizität kann auftreten. Überwachen Sie Leberfunktionstests (LFTs) zu Studienbeginn, dann mindestens monatlich in den ersten 4 Monaten und dann regelmäßig während der Therapie.
Erhöhung der Transaminasen (ALT, Aspartat-Transaminase ) tritt in den ersten 18 Wochen der Therapie.

• Wenn die ALT auf 3 × ULN – 8 × ULN erhöht wird, kann Pazopanib mit einer wöchentlichen Überwachung der LFT fortgesetzt werden, bis die ALT auf Grad 1 oder Ausgangswert zurückkehrt.

• Wenn die ALT > 8 × ULN erhöht ist, sollte Pazopanib unterbrochen werden. Wenn der potenzielle Nutzen des Arzneimittels das Risiko überwiegt, kann Pazopanib einmal täglich mit 400 mg oral oder in einer niedrigeren Dosis mit wöchentlicher Überwachung der LFTs für 8 Wochen wieder eingeführt werden. Wenn nach der Wiedereinführung ALT wieder auf > 3 × ULN ansteigt, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

• Wenn die ALT > 3 × ULN zusammen mit einem
erhöhten Bilirubin > 2 × ULN erhöht ist, sollte Pazopanib dauerhaft abgesetzt werden.

* Verwenden Sie das Medikament vorsichtig bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, da das Medikament ein UGT1A1-Inhibitor ist. UGT1A1 ist ein Glucuronidierungsenzym, das bei Patienten mit Gilbert-Syndrom ineffizient ist und zu einem erhöhten Bilirubinspiegel (indirekte oder unkonjugierte Hyperbilirubinämie) führt.

* Medikament kann das QT-Intervall (Periode der ventrikulären Depolarisation) 500 ms verlängern, was das Risiko von Torsades de pointes (Art der ventrikulären Tachykardie) erhöht. Das Risiko ist erhöht bei Patienten, die andere Medikamente einnehmen, die das QT-Intervall verlängern (z. B. Antiarrhythmika) und / oder an einer vorbestehenden Herzerkrankung, Hypomagnesiämie, Hypokalzämie und Hypokaliämie leiden. Patienten sollten ein Baseline-EKG mit QTc-Bestimmung haben, und es sollte während der Therapie wiederholt werden. Darüber hinaus sollten die Ausgangselektrolyte bestimmt, etwaige Anomalien vor Therapiebeginn korrigiert und die Elektrolyte während der Therapie engmaschig überwacht werden.

* Antiangiogene Klasseneffekte können auftreten.

* Blutungen können auftreten (16% aller Grade, 2% Grade 3-5) und können selten tödlich sein. Patienten mit einer Vorgeschichte von Hämoptyse, zerebraler oder signifikanter GI-Blutung innerhalb der letzten 6 Monate sollten Pazopanib nicht erhalten.

* Arterielle thrombotische Ereignisse können selten auftreten (3% aller Grade, 2% Grade 3-5), manifestiert als Myokardinfarkt, Angina pectoris, ischämischer Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke. Das Medikament sollte bei Patienten mit einem höheren Risiko für diese Ereignisse vorsichtig angewendet werden und sollte nicht bei Patienten angewendet werden, die innerhalb der letzten
6 Monate ein Ereignis hatten.

• In seltenen Fällen können GI-Perforationen oder Fisteln auftreten (0,9%) und die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome überwacht werden.

• Hypertonie tritt bei 40% der Patienten auf und sollte daher vor Beginn der Pazopanib-Therapie gut kontrolliert werden; 88% der Patienten, die Hypertonie entwickelten, taten dies früh innerhalb der ersten 18 Wochen der Therapie. Wenn die Hypertonie trotz antihypertensiver Therapie anhält, kann die Pazopanib-Dosis reduziert werden. Das Medikament sollte abgesetzt werden, wenn bei einer antihypertensiven Therapie und nach einer Dosisreduktion von Pazopanib eine schwere Hypertonie anhält.

• Die Wundheilung kann beeinträchtigt sein, obwohl keine Studien durchgeführt wurden. Pazopanib sollte mindestens
7 Tage vor der geplanten Operation abgesetzt werden, und die Wiederaufnahme des Arzneimittels sollte auf dem Ausmaß einer angemessenen Wundheilung beruhen. Das Medikament sollte abgesetzt werden, wenn Wunddehiszenz auftritt.

• Hypothyreose tritt bei 4% der Patienten auf, daher wird die Überwachung von Schilddrüsenfunktionstests empfohlen.

• Proteinurie kann bei 8% der Patienten auftreten. Beurteilen Sie die Urinanalyse zu Studienbeginn und wiederholen Sie sie während der Therapie regelmäßig.

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