Leberpathologie bei Patienten, die an COVID-19 sterben: eine Reihe von 40 Fällen, einschließlich klinischer, histologischer und virologischer Daten

Wir untersuchten nacheinander die Leberschnitte der ersten 44 COVID-19-Autopsien an unserer Einrichtung; Vier wurden jedoch wegen schwerer Autolyse ausgeschlossen, was zu einer Kohorte von 40 Patienten führte. Das mediane Gesamtalter (IQR) betrug 70 (66-80) Jahre und 29 (70%) waren Männer. Dreiundzwanzig Patienten waren Hispanoamerikaner, fünf waren Afroamerikaner und zwei Kaukasier (die restlichen zehn waren unbekannt). Sieben der Patienten waren bei der Ankunft gestorben und hatten entweder keine oder nur begrenzte klinische Daten. Die mediane Aufenthaltsdauer betrug 8,5 Tage. Zweiundzwanzig Patienten (55%) erhielten Steroide während ihrer Aufnahme, 19 (47,5%) erhielten Hydroxychloroquin und sechs (15%) erhielten Tocilizumab (diese Kohorte wurde angetroffen, bevor Remdesivir weit verbreitet war, und keiner dieser Patienten erhielt es). Patientenmerkmale und bekannte Komorbiditäten sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 Zusammenfassung der Demografie und der Krankengeschichte (N = 40).

Es gab zwei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Lebererkrankung, einen mit alkoholbedingter Zirrhose und einen mit einer Lebertransplantation in der Vorgeschichte wegen autoimmunbedingter Lebererkrankung und akuter Zellabstoßung zum Zeitpunkt der Aufnahme. Fünf Patienten hatten bildgebende Hinweise auf NAFLD bei der Aufnahme. Darüber hinaus wurde bei einem Patienten mit bildgebendem Nachweis einer Steatose auch ein isolierter Anti-Hepatitis-B-Kernantikörper (HBV) positiv mit HBV-DNA auf niedrigem Niveau nachgewiesen.

Anfangs- und Spitzenlaborwerte einschließlich Leberenzyme und Entzündungsmarker sind in Tabelle 2 dargestellt. Die medianen Anfangs- und Spitzen-AST und ALT waren 1-3 mal die obere Grenze des Normalwerts, während die medianen TB-Werte im Normalbereich lagen. Nierenfunktionsstörungen traten häufig mit einem medianen Spitzenkreatinin von 2, 64 mg / dl auf (obere Normgrenze = 0, 98 mg / dl für Frauen und 1, 30 mg / dl für Männer). Mediane Spitzenwerte von Entzündungsmarkern einschließlich CRP (268 mg / l, obere Normgrenze = 10 mg / l), Ferritin (1810 ng / ml, obere Normgrenze = 150 ng / ml für Frauen, 400 ng / ml für Männer), D-Dimer (9,6 µg / ml, obere Normgrenze = 0,8 µg / ml) und IL-6 (> 315 pg / ml, obere Normgrenze = 5 pg / ml) waren alle deutlich erhöht. Es gab keine signifikanten Assoziationen zwischen Laborwerten und einem spezifischen histologischen Merkmal (Daten nicht gezeigt).

Tabelle 2 Zusammenfassung der Laborergebnisse.

Grob zeigten zwei Lebern Fibrose und eine hatte Abszesse, die restlichen Lebern zeigten unterschiedliche Grade von Steatose, Stauung und Ischämie, aber keine andere signifikante grobe Pathologie. Histologisch gesehen waren die am häufigsten auftretenden Befunde makrovesikuläre Steatose, leichte akute Hepatitis und minimale bis leichte portale Entzündung. Verschiedene weniger häufige Befunde wurden ebenfalls beobachtet. Die Ergebnisse werden nachstehend beschrieben und die wichtigsten Ergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Da der Schwerpunkt dieser Studie auf der Leberpathologie liegt, wurden die Lungen nur im Zusammenhang damit betrachtet, wie sich die Lungenbefunde auf Leberschäden beziehen können. Insgesamt hatten 29 von 40 Patienten (73%) histologisch Hinweise auf ALI (das grobe Erscheinungsbild der Lunge wurde für diese Studie nicht überprüft). Die Patienten mit ALI unterschieden sich nicht von denen ohne in Bezug auf eine der von uns katalogisierten Laborvariablen oder auf histologische Befunde (Daten nicht gezeigt). Es gab jedoch einen Trend zu erhöhtem Serum-CRP in der ALI-Gruppe (282 mg / l vs. 218 mg / l, p = 0,07).

Tabelle 3 Zusammenfassung der pathologischen Parameter (N = 40).

Steatose

Steatose war häufig und betraf 30 Patienten (75%), Abb. 1a. Fetttröpfchen waren überwiegend makrovesikulär und es wurde kein Fall einer echten mikrovesikulären Steatose festgestellt. Zwei Fälle (7%) hatten eine aktive Steatohepatitis mit Ballon– und Mallory-Denk-Körpern. Neunzehn Patienten (48%) hatten leichtes Fett (6-33%), sechs Patienten (15%) hatten mäßiges Fett (34-66%) und fünf Patienten (12%) hatten ausgeprägtes Fett (> 67%). Am häufigsten war das Fett panlobulär (Zonen 1, 2 und 3; periportal bis zentrilobulär, 18 Fälle, 53%). Das Fett war in sieben Fällen auf die zentrilobuläre Region (Zone 3) beschränkt (21%), während es sich in drei Fällen in den Zonen 2 und 3 befand (8, 8%). Zehn (33%) Fälle hatten „nicht übereinstimmendes“ Fett, in dem die Steatose mild war, aber das Fett beteiligte periportale (Zone 1) Hepatozyten. Ein BMI war bei 32 Patienten berechenbar. Zwei von 32 hatten einen BMI über 35. Es gab keine Korrelation zwischen BMI und prozentualer Steatose (Spearmans r = -0,04, p = 0,84). Ebenso gab es keinen Zusammenhang zwischen Aufenthaltsdauer und prozentualer Steatose (p = 0.57) oder Verteilung (Zonalität) der Steatose (p = 0,80). Die Hälfte der Patienten, bei denen wir Daten hatten (18 von 36), waren Diabetiker. Diabetes mellitus in der Vorgeschichte war nicht mit einer prozentualen Steatose (p = 0,48) oder einer Verteilung der Steatose (p = 0,43) assoziiert. Die Behandlung mit Kortikosteroiden war nicht mit einer prozentualen Steatose (p = 0, 35) oder einer Verteilung der Steatose (p = 0, 87) verbunden.

Abb. 1: Allgemeine Autopsiebefunde.
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a Ein Beispiel für eine ausgeprägte Steatose, an der alle drei Zonen beteiligt sind (× 100). Dieser Patient hatte einen Body-Mass-Index von 25. b Ein typischer Fokus der lobulären Nekroinflammation, bestehend überwiegend aus Lymphozyten mit beigemischten apoptotischen Trümmern (× 600). c Ein einzelner apoptotischer Hepatozyt (Pfeil, ×600). Panel d stammt aus einem der seltenen Fälle mit Grenzflächenhepatitis (× 200). Alle Bilder zeigen Hämatoxylin- und Eosin-gefärbte Objektträger.

Akute Hepatitis

Insgesamt 20 Fälle (50%) zeigten Merkmale einer akuten Hepatitis, definiert als das Vorhandensein einer lobulären Nekroinflammation, Abb. 1b. Diese Herde enthielten Lymphozyten und seltene Histiozyten. Plasmazellen waren selten. Sechzehn dieser Fälle waren von leichter Schwere (80%) und vier von mittlerer Schwere (20%). Es wurde keine schwere Hepatitis (z. B. submassive Nekrose, massive Lebernekrose, Brückennekrose) festgestellt. Vier Patienten ohne Nekroinflammation zeigten seltene, individuelle apoptotische Hepatozyten. Angesichts der Fokalität des Befundes (eine oder zwei solcher Zellen in einem oder zwei Leberabschnitten) ist die Signifikanz dieser Beobachtung ungewiss. Sechs Fälle mit lobulärer Nekroinflammation zeigten auch gelegentliche einzelne apoptotische Hepatozyten, Abb. 1c. In drei Fällen (8%) wurden lobuläre Mitosen beobachtet. Zwei dieser Fälle wiesen auch eine akute Hepatitis auf, während einer bei einem Allotransplantat auftrat, das keine aktive Hepatitis aufwies. Es gab keine Assoziationen zwischen lobulärer Nekroinflammation und Aufenthaltsdauer (p = 0, 87), Hydroxychloroquinbehandlung (p = 0, 73) oder Tocilizumab-Verabreichung (p = 0, 17).

Portale Entzündung

Zwanzig Patienten (50%) hatten eine portale Entzündung. Drei Fälle hatten eine Grenzflächenhepatitis (entspricht Batts-Ludwig Grad 2, Abb. 1d), während 17 nur minimal erhöhte portale mononukleäre Zellen (Lymphozyten und wenige portale Makrophagen) aufwiesen. Einer der Fälle mit Interface trat bei einem Allograft mit kürzlich aufgetretener schwerer Abstoßung mit Autoimmunmerkmalen (ACR-AIH) auf. Eosinophile und Neutrophile waren selten und in keinem Fall prominent. Eine gelegentliche Plasmazelle war vorhanden, aber in keinem der Fälle waren sie signifikant genug, um eine Autoimmunhepatitis oder eine arzneimittelinduzierte Leberschädigung mit Autoimmunmerkmalen (DILI-AIH) in Betracht zu ziehen, mit Ausnahme des ACR-AIH-Falls. Kein Fall zeigte lymphoide Aggregate. Insgesamt hatten 6 der 20 Patienten keine Anzeichen einer lobulären / akuten Hepatitis. Von diesen war einer der ACR-AIH-Patient und zwei kamen in die Notaufnahme mit Herz-Lungen-Stillstand und ohne Vorgeschichte in unserem System. Es gab keine Assoziationen zwischen portaler Entzündung und Aufenthaltsdauer (p = 0,86), Hydroxychloroquin-Behandlung (p = 0,20) oder Tocilizumab-Verabreichung (p = 0,10).

Perimortale Pathologie

Bei akuten, schweren Herzfunktionsstörungen sind Stauungsbereiche (Rechtsherzinsuffizienz) und Ischämie (Linksherzinsuffizienz) unabhängig von der Ätiologie häufig. In unserer Serie zeigten 32 (78%) Patienten eine Stauung und 16 (40%) eine zentrilobuläre ischämische Nekrose.

Gallenbefund

Fünfzehn (38%) Fälle hatten eine lobuläre Cholestase, im Allgemeinen mild und fokal. Vier dieser 15 Fälle (10% der Fälle) hatten eine duktuläre Cholestase, die auf eine Sepsis hindeutete. Die interlobulären Gallengänge waren in allen Fällen normal verteilt (keine Duktopenie) und die Gänge normal (röhrenförmige Strukturen aus Cholangiozyten mit beibehaltener Polarität) in 39 von 40 Fällen (der ACR-AIH-Fall hatte eine Duktusdysmorphie).

Gefäßpathologie

Keiner der Fälle hatte eine diffuse Gefäßpathologie; Es wurden jedoch fokale Befunde identifiziert. Phlebosklerose, die an eine venöse Verschlusskrankheit (VOD) erinnert, war in sechs Fällen vorhanden, Abb. 2a. In fünf Fällen trat dies in einer Portalvene auf, in einem Fall war jedoch die Zentralvene beteiligt. Portalarteriolen waren in neun Fällen abnormal. Drei von ihnen hatten arterioläre Muskelhyperplasie, Abb. 2b. Jeder Fall mit Muskelhypertrophie der Portalarteriolen hatte auch venöse Phlebosklerose. Vier Fälle hatten eine Hyalinose der Gefäßwand (Abb. 2b). Zwei Fälle wiesen eine fibrinoide Nekrose mit endothelialer Apoptose auf (Abb. 2c). Sinusförmige Mikrothromben waren in sechs Fällen vorhanden (Abb. 2d). Die C4d-Immunhistochemie (IHC) wurde an zehn Fällen durchgeführt und war negativ (entweder vollständig oder fast vollständig negativ in allen Fällen).

Abb. 2: Vaskuläre Befunde.
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eine Phlebosklerose (Pfeil) mit einer Portalvenule. b Portale arterioläre Muskelhyperplasie (unterer Pfeil), ein Befund, der nur bei Phlebosklerose beobachtet wurde. Der obere Pfeil hebt die Hyalinose eines kleineren Zweigs der Portalarteriole hervor. c Ein Portaltrakt, in dem ein kleiner Zweig der Portalvenule apoptotische Endothelzellen und fokale fibrinoide Nekrose aufwies (Pfeil). d Ein sinusförmiger Thrombus. Alle Bilder zeigen Hämatoxylin und Eosin gefärbte Objektträger vergrößert × 600.

Granulome

Drei Fälle hatten eine granulomatöse Entzündung. Ein Fall hatte portale und lobuläre Granulome, die an die Morphologie des „Fibrinrings“ erinnerten, Abb. 3a. Dieser Patient war während des gesamten Krankenhausverlaufs mit einer Reihe potenziell hepatotoxischer Medikamente behandelt worden, darunter Hydroxychloroquin und Tocilizumab bei schwerem COVID-19 sowie Amiodaron bei Vorhofflimmern und Ceftriaxon und Piperacillin / Tazobactam bei Infektionen. Ein Patient hatte mehrere nekrotisierende Granulome, die stark ausgeprägte Abszesse bildeten, und Strukturen, die auf Schistosomeneier hindeuteten. Der letzte Fall zeigte portale nicht nekrotisierende Granulome in zwei Portalbahnen und ähnelte der primären biliären Cholangitis (PBC). Der Patient war jedoch männlich, hatte keine bekannte Vorgeschichte von PBC und hatte eine normale alkalische Phosphatase.

Abb. 3: Ungewöhnliche und ungewöhnliche Befunde.
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ein prominentes lobuläres Granulom, das Fibrinringgranulomen ähnelt, die bei einem Patienten mit mehreren Medikamenten auftraten (× 400). Panel b zeigt „thrombotische Körper“ (Pfeile), während das Inset eine CD61-Positivität in den Strukturen zeigt, was darauf hindeutet, dass sie größtenteils aus Thrombozyten bestehen (× 600). Die Haupttafeln zeigen Hämatoxylin- und Eosin-gefärbte Objektträger, während der Einsatz Anti-CD61 (× 600) ist.

Thrombotische Körper

Zwei Fälle hatten blasse eiförmige sinusförmige Einschlüsse, die bei geringer Leistung apoptotischen Hepatozyten ähnelten. Bei näherer Betrachtung zeigte sich, dass diese Einschlüsse in den sinusförmigen Räumen vorhanden waren, Fig. 3b. Wir färbten diese mit CD61, das positiv war (Abb. 3b Einschub), was unterstützt, dass diese Aggregate reich an Thrombozyten waren. Wir haben uns entschieden, diese Strukturen als „thrombotische Körper“ zu bezeichnen.“

Virale PCR

Die PCR wurde an 20 Autopsielebern durchgeführt und war in 11 (55%) im Bereich von 10 Kopien bis 9254 Kopien / µl RNA positiv. Das längste Intervall zwischen der Erstdiagnose durch Nasopharynxabstrich und dem Tod betrug 25 Tage und der Median 13 Tage. Es bestand kein Zusammenhang zwischen der Zeit ab der Erstdiagnose (positiver Nasopharynxabstrich) und der Wahrscheinlichkeit einer PCR-Positivität in der Leber bei der Autopsie (p = 0,51). Wir untersuchten, ob die PCR-Positivität mit irgendwelchen Laborparametern assoziiert war (Tabelle 4). Der mediane AST-Peak war bei Patienten mit positiver PCR höher als bei negativen (239 vs. 86 U / l), erreichte jedoch keine statistische Signifikanz (p = 0,063). Darüber hinaus waren Peak-Ferritin (3623 vs. 1014 ng / ml, p = 0,048) und Peak-Kreatinin (4,50 vs. 2,02 mg / dl, p = 0,025) bei PCR-positiven Patienten signifikant höher. Es gab keine signifikanten Korrelationen zwischen der PCR-Positivität und einem histologischen Befund einschließlich Stauung (ergänzende Tabelle 1).

Tabelle 4: Laborergebnisse, stratifiziert nach PCR-Positivität (N = 20).

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