leverpatologi hos patienter, der dør af COVID-19: en serie på 40 tilfælde inklusive kliniske, histologiske og virologiske data

vi undersøgte sekventielt leversektionerne i de første 44 COVID-19 obduktioner på vores institution; fire blev dog udelukket for svær autolyse, hvilket resulterede i en kohorte på 40 patienter. Den samlede medianalder var 70 (66-80) år, og 29 (70%) var mænd. Treogtyve patienter var latinamerikanske, fem var afroamerikanere og to var kaukasiske (de resterende ti var ukendte). Syv af patienterne var døde ved ankomsten og havde enten ingen eller begrænsede kliniske data. Den gennemsnitlige længde af opholdet var 8,5 dage. Toogtyve patienter (55%) modtog steroider under deres optagelse, 19 (47,5%) modtog hydroksychlorokin, og seks (15%) modtog tocilisumab (denne kohorte blev stødt på, før remdesivir blev udbredt, og ingen af disse patienter modtog det). Patientkarakteristika og kendte comorbiditeter er opsummeret i tabel 1.

tabel 1 Oversigt over demografi og tidligere sygehistorie (N = 40).

der var to patienter med tegn på kronisk leversygdom, en med alkoholrelateret cirrose og en med en historie med levertransplantation for autoimmun-relateret leversygdom og akut cellulær afvisning på optagelsestidspunktet. Fem patienter havde billeddannelsesbevis for NAFLD ved indlæggelse. Derudover havde en patient med billeddannelsesbevis for steatose også et isoleret anti-hepatitis B (HBV) kerneantistof positivt med lavt niveau HBV DNA påvist.

initiale og maksimale laboratorieværdier inklusive levertal og inflammatoriske markører er vist i tabel 2. Median initial og peak ASAT og ALAT var 1-3 gange den øvre normalgrænse, mens median TB værdier var i normalområdet. Nyredysfunktion var almindelig med en median peak kreatinin på 2,64 mg/dl (øvre normalgrænse = 0,98 mg/dl for kvinder og 1,30 mg/dL for mænd). Median peak niveauer af inflammatoriske markører, herunder CRP (268 mg/l, øvre normalgrænse = 10 mg/l), ferritin (1810 ng/ml, øvre normalgrænse = 150 ng/ml for kvinder, 400 ng/ml for mænd), D-dimer (9,6 KG/ml, øvre normalgrænse = 0,8 kg/ml) og IL-6 (>315 kg/ml, øvre normalgrænse = 5 kg/ml) var alle markant forhøjede. Der var ingen signifikante sammenhænge mellem laboratorieværdier og nogen specifik histologisk funktion (data ikke vist).

tabel 2 Oversigt over laboratorieresultater.

groft viste to lever fibrose, og den ene havde abscesser, de resterende lever viste forskellige grader af steatose, overbelastning og iskæmi, men ingen anden signifikant grov patologi. Histologisk var de hyppigst forekommende fund makrovesikulær steatose, mild akut hepatitis og minimal til mild portalbetændelse. Forskellige mindre hyppige fund blev også observeret. Resultaterne er beskrevet nedenfor, og de vigtigste resultater er opsummeret i tabel 3. Da fokus for denne undersøgelse er leverpatologi, blev lungerne kun betragtet i sammenhæng med, hvordan lungefundene kan relateres til leverskade. Samlet set havde 29 ud af 40 patienter (73%) tegn på ALI histologisk (lungernes grove udseende blev ikke gennemgået for denne undersøgelse). Patienterne med ALI adskiller sig ikke fra dem uden med hensyn til nogen af de laboratorievariabler, vi katalogiserede, eller til histologiske fund (data ikke vist). Der var dog en tendens til øget serum CRP i ALI-gruppen (282 mg/l vs. 218 mg/l, p = 0,07).

tabel 3 Oversigt over patologiske parametre (N = 40).

steatose

steatose var almindelig hos 30 patienter (75%), Fig. 1a.fedtdråber var overvejende makrovesikulære, og der blev ikke fundet noget tilfælde af ægte mikrovesikulær steatose. To tilfælde (7%) havde aktiv steatohepatitis med ballooning og Mallory–Denk kroppe. Nitten patienter (48%) havde let fedt (6-33%), seks patienter (15%) havde moderat fedt (34-66%), og fem patienter (12%) havde markeret fedt (>67%). Oftest var fedtet panlobulært (Område 1, 2 og 3; periportal til centrilobular, 18 tilfælde, 53%). Fedtet var begrænset til det centrilobulære område (område 3) i syv tilfælde (21%), mens det var placeret i Område 2 og 3 i tre tilfælde (8,8%). Ti (33%) tilfælde havde “uoverensstemmende” fedt, hvor steatosen var mild, men fedtet involverede periportale (Område 1) hepatocytter. Et BMI kunne beregnes hos 32 patienter. To af 32 havde et BMI over 35. Der var ingen sammenhæng mellem BMI og procent steatose (Spearmans r = -0,04, p = 0,84). Tilsvarende var der ingen sammenhæng mellem opholdets længde og procent steatose (p = 0.57) eller fordeling (områdalitet) af steatose (p = 0,80). Halvdelen af de patienter, hvor vi havde data (18 af 36), var diabetiker. At have en historie med diabetes mellitus var ikke forbundet med procent steatose (p = 0, 48) eller distribution af steatose (p = 0, 43). Behandling med kortikosteroider var ikke forbundet med procent steatose (p = 0, 35) eller fordeling af steatose (p = 0, 87).

Fig. 1: Almindelige obduktionsresultater.
figur1

et eksempel på markeret steatose, der involverer alle tre områder (100). Denne patient havde et kropsmasseindeks på 25. b et typisk fokus for lobulær nekroinflammation, der overvejende består af lymfocytter med blandet apoptotisk affald (prist 600). c en enkelt apoptotisk hepatocyt (pil, kr.600). Panel d er taget fra et af de sjældne tilfælde med interface hepatitis (prist 200). Alle billeder viser hæmatoksylin og eosin farvede dias.

akut hepatitis

i alt 20 tilfælde (50%) viste træk ved akut hepatitis, defineret som tilstedeværelsen af lobulær nekroinflammation, Fig. 1b. disse foci indeholdt lymfocytter og sjældne histiocytter. Plasmaceller var sjældne. Seksten af disse tilfælde var af mild sværhedsgrad (80%) og fire var af moderat sværhedsgrad (20%). Der blev ikke fundet nogen alvorlig hepatitis (f.eks. submassiv nekrose, massiv levernekrose, bronekrose). Fire patienter uden nekroinflammation viste sjældne, individuelle apoptotiske hepatocytter. I betragtning af fundets fokalitet (en eller to sådanne celler i en eller to sektioner af leveren) er betydningen af denne observation usikker. Seks tilfælde med lobulær nekroinflammation viste også lejlighedsvis individuelle apoptotiske hepatocytter, Fig. 1c. Lobulære mitoser blev set i tre tilfælde (8%). To af disse tilfælde havde også akut hepatitis, mens en forekom i en allograft, som ikke viste aktiv hepatitis. Der var ingen sammenhæng mellem lobulær nekroinflammation og opholdets længde (p = 0,87), hydroksychlorokinbehandling (p = 0,73) eller administration af tocilisumab (p = 0,17).

Portalbetændelse

tyve patienter (50%) havde portalbetændelse. Tre tilfælde havde interface hepatitis (svarende til Batts–Ludvig grad 2, Fig. 1d), mens 17 kun havde minimalt øgede portalmononukleære celler (lymfocytter og få portalmakrofager). Et af tilfældene med interface forekom i en allograft med nylig alvorlig afvisning med autoimmune træk (ACR-AIH). Eosinofiler og neutrofiler var sjældne og ikke fremtrædende under alle omstændigheder. En lejlighedsvis plasmacelle var til stede, men i ingen af tilfældene var de signifikante nok til at påberåbe sig overvejelse af autoimmun hepatitis eller lægemiddelinduceret leverskade med autoimmune træk (DILI-AIH), med undtagelse af ACR-AIH-sagen. Intet tilfælde viste lymfoide aggregater. Samlet set havde 6 af de 20 patienter ikke tegn på lobulær/akut hepatitis. Af disse var ACR-AIH-patienten, og to kom ind på skadestuen i kardiopulmonal anholdelse og uden historie i vores system. Der var ingen sammenhæng mellem portalbetændelse og opholdets varighed (p = 0,86), behandling med hydroksychlorokin (p = 0,20) eller administration af tocilisumab (p = 0,10).

Perimortem patologi

i tilfælde med akut, alvorlig hjertedysfunktion områder med overbelastning (højre hjertesvigt) og iskæmi (venstre hjertesvigt) er almindelige uanset etiologi. I vores serie udviste 32 (78%) patienter overbelastning, og 16 (40%) udviste centrilobulær iskæmisk nekrose.

Galdefund

femten (38%) tilfælde havde lobulær kolestase, generelt mild og fokal. Fire af disse 15 tilfælde (10% af serien) havde duktulær kolestase, hvilket indikerer sepsis. Interlobulære galdekanaler var til stede i en normal fordeling i alle tilfælde (ingen duktopeni), og kanalerne var normale (rørformede strukturer sammensat af cholangiocytter med opretholdt polaritet) i 39 ud af 40 tilfælde (ACR-AIH-sagen havde kanaldysmorfi).

vaskulær patologi

ingen af tilfældene havde diffus vaskulær patologi; fokale fund blev imidlertid identificeret. Phlebosclerosis, der minder om veno-okklusiv sygdom (VOD) var til stede i seks tilfælde, Fig. 2a.i fem tilfælde skete dette i en portalvenule, men en sag havde involvering af den centrale vene. Portalarterioler var unormale i ni tilfælde. Tre af disse havde arteriolær muskelhyperplasi, Fig. 2b.hvert tilfælde med muskelhypertrofi af portalarteriolerne havde også venøs phlebosclerosis. Fire tilfælde havde hyalinose af karvæggen (Fig. 2b). To tilfælde havde fibrinoid nekrose med endotelapoptose (Fig. 2c). Sinusformet mikrothrombi var til stede i seks tilfælde (Fig. 2d). C4d immunhistokemi (IHC) blev udført på ti tilfælde og var negativ (enten helt eller næsten helt negativ i alle tilfælde).

Fig. 2: vaskulære fund.
figur2

en Phlebosclerosis (pil) involverer en portal venule. B Portal arteriolær muskelhyperplasi (nedre pil), et fund, der kun blev observeret i tilfælde med phlebosclerosis. Den øverste pil fremhæver hyalinose af en mindre gren af portalarteriole. c en portalkanal, hvor en lille gren af portalvenule havde apoptotiske endotelceller og fokal fibrinoid nekrose (pil). d en sinusformet trombose. Alle billeder viser hematoksylin og eosin farvede dias forstørret kr. 600.

granulomer

tre tilfælde havde granulomatøs inflammation. Et tilfælde havde portal-og lobulære granulomer, der minder om “fibrinring” – morfologi, Fig. 3a. Denne patient var blevet behandlet med en række potentielt hepatotoksiske lægemidler gennem hele hospitalsforløbet inklusive hydroksychlorokin og tocilisumab for svær COVID-19 såvel som amiodaron til atrieflimren og ceftriakson og piperacillin/tobactam til infektion. En patient havde flere nekrotiserende granulomer, der dannede groft mærkbare abscesser og havde strukturer, der tyder på Schistosomaæg. Det sidste tilfælde demonstrerede portal ikke-nekrotiserende granulomer i to portalkanaler og lignede primær galdekolangitis (PBC). Patienten var imidlertid mand, havde ingen kendt historie med PBC og havde en normal alkalisk phosphatase.

Fig. 3: Usædvanlige og usædvanlige fund.
figur3

en fremtrædende lobular granulomer ligner fibrin ring granulomer, der forekom i en patient på flere lægemidler (prist 400). Panel b demonstrerer “trombotiske legemer” (pile), mens indsatsen demonstrerer CD61-positivitet i strukturerne, hvilket tyder på, at de stort set består af blodplader (Prip 600). Hovedpaneler skildrer hæmatoksylin og eosin farvede dias, mens indsat er anti-CD61 (kr.600).

trombotiske legemer

to tilfælde havde blege ovoide sinusformede indeslutninger, som ved lav effekt lignede apoptotiske hepatocytter. Ved nøje undersøgelse blev det tydeligt, at disse indeslutninger var til stede i de sinusformede rum, Fig. 3b. vi farvede disse med CD61, hvilket var positivt (Fig. 3B indsat), der understøtter, at disse aggregater var rige på blodplader. Vi valgte at henvise til disse strukturer som “trombotiske kroppe.”

Viral PCR

PCR blev udført på 20 obduktionslever og var positiv i 11 (55%), der spænder fra 10 kopier til 9254 kopier/lutl RNA. Det længste interval mellem den første diagnose ved nasopharyngeal vatpind og døden var 25 dage, og medianen var 13 dage. Der var ingen sammenhæng mellem tiden fra den første diagnose (positiv nasopharyngeal vatpind) og sandsynligheden for PCR-positivitet i leveren ved obduktion (p = 0, 51). Vi undersøgte, om PCR-positivitet var forbundet med nogen laboratorieparametre (Tabel 4). Median peak ASAT var højere blandt patienter med en positiv PCR sammenlignet med negativ (henholdsvis 239 vs. 86 U/l), selvom dette ikke nåede statistisk signifikans (p = 0,063). Derudover var peak ferritin (3623 vs. 1014 ng/ml, p = 0, 048) og peak creatinin (4, 50 vs. 2, 02 mg/dl, p = 0, 025) signifikant højere blandt PCR-positive patienter. Der var ingen signifikante korrelationer mellem PCR-positivitet og ethvert histologisk fund inklusive overbelastning (supplerende tabel 1).

Tabel 4 laboratorieresultater blandt stratificeret ved PCR-positivitet (N = 20).

Skriv et svar

Din e-mailadresse vil ikke blive publiceret.