jaterní patologie u pacientů umírajících na COVID-19: řada 40 případů včetně klinických, histologických a virologických údajů

v naší instituci jsme postupně zkoumali jaterní sekce prvních 44 pitev COVID-19; čtyři však byly vyloučeny pro těžkou autolýzu, která měla za následek kohortu 40 pacientů. Celkový medián (IQR) věku byl 70 (66-80) let a 29 (70%) byli muži. Dvacet tři pacientů bylo hispánských, pět Afroameričanů a dva byli běloši (zbývajících deset nebylo známo). Sedm pacientů zemřelo při příjezdu a nemělo žádné nebo omezené klinické údaje. Střední délka pobytu byla 8,5 dne. Dvaadvacet pacientů (55%) dostávalo steroidy během jejich přijetí, 19 (47,5%) dostávalo hydroxychlorochin a šest (15%) dostávalo tocilizumab (tato kohorta se vyskytla dříve, než byl remdesivir široce používán, a žádný z těchto pacientů jej nedostal). Charakteristiky pacientů a známé komorbidity jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1 souhrn demografických údajů a anamnézy (N = 40).

v době přijetí byli dva pacienti s prokázaným chronickým onemocněním jater, jeden s cirhózou související s alkoholem a jeden s anamnézou transplantace jater pro autoimunitní onemocnění jater a akutní odmítnutí buněk. Pět pacientů mělo při přijetí zobrazovací důkazy NAFLD. Kromě toho měl jeden pacient se zobrazovacími důkazy steatózy také izolovanou jádrovou protilátku proti hepatitidě B (HBV) pozitivní s detekovanou nízkou hladinou HBV DNA.

počáteční a maximální laboratorní hodnoty včetně jaterních enzymů a zánětlivých markerů jsou uvedeny v tabulce 2. Střední počáteční a vrcholové hodnoty AST a ALT byly 1-3krát vyšší než horní hranice normálu, zatímco střední hodnoty TB byly v normálním rozmezí. Dysfunkce ledvin byla častá s mediánem vrcholového kreatininu 2, 64 mg / dl (horní hranice normálu = 0, 98 mg/dl u žen a 1, 30 mg/dl u mužů). Medián vrcholových hladin zánětlivých markerů včetně CRP (268 mg / l, horní hranice normálu = 10 mg / l), feritinu (1810 ng/ml, horní hranice normálu = 150 ng/ml u žen, 400 ng/ml u mužů), D-dimeru (9,6 µg/ml, horní hranice normálu = 0,8 µg/ml) a IL-6 (>315 pg/ml, horní hranice normálu = 5 pg/ml) byly všechny výrazně zvýšené. Nebyly zjištěny žádné významné souvislosti mezi laboratorními hodnotami a žádným specifickým histologickým znakem (údaje nejsou zobrazeny).

Tabulka 2 souhrn laboratorních výsledků.

hrubě dvě játra vykazovala fibrózu a jedna měla abscesy, zbývající játra vykazovala různé stupně steatózy, kongesce a ischémie, ale žádná jiná významná hrubá patologie. Histologicky nejčastěji se vyskytujícími nálezy byly makrovesikulární steatóza, mírná akutní hepatitida a minimální až mírný zánět portálu. Byly také pozorovány různé Méně časté nálezy. Nálezy jsou popsány níže a hlavní nálezy jsou shrnuty v tabulce 3. Vzhledem k tomu, že se tato studie zaměřuje na patologii jater, byly plíce zvažovány pouze v souvislosti s tím, jak se plicní nálezy mohou vztahovat k poškození jater. Celkem 29 ze 40 pacientů (73%) vykazovalo histologicky ALI (hrubý vzhled plic nebyl pro tuto studii přezkoumán). Pacienti s ALI se nelišili od těch, kteří nebyli s ohledem na žádnou z laboratorních proměnných, které jsme katalogizovali, nebo na jakékoli histologické nálezy(údaje nejsou zobrazeny). Ve skupině ALI však došlo ke zvýšení CRP v séru (282 mg/l vs. 218 mg / l, p = 0, 07).

Tabulka 3 souhrn patologických parametrů (N = 40).

steatóza

steatóza byla častá a postihla 30 pacientů (75%), obr. 1a. tukové kapičky byly převážně makrovesikulární a nebyl zjištěn žádný případ skutečné mikrovesikulární steatózy. Dva případy (7%) měly aktivní steatohepatitidu s balonováním a Mallory-Denkovými těly. Devatenáct pacientů (48%) mělo mírný tuk (6-33%), šest pacientů (15%) mělo středně těžký tuk (34-66%) a pět pacientů (12%) mělo výrazný tuk (>67%). Nejčastěji byl tuk panlobulární (zóny 1, 2 a 3; periportální až centrilobulární, 18 případů, 53%). Tuk byl omezen na centrilobulární oblast (zóna 3) v sedmi případech (21%), zatímco byl umístěn v zónách 2 a 3 ve třech případech (8, 8%). Deset (33%) případů mělo“ neshodný “ tuk, u kterého byla steatóza mírná, ale tuk zahrnoval periportální (zóna 1) hepatocyty. BMI byl vypočítatelný u 32 pacientů. Dva z 32 měli BMI nad 35. Neexistovala žádná korelace mezi BMI a procentuální steatózou (Spearmanova r = -0,04, p = 0,84). Podobně neexistovala žádná souvislost mezi délkou pobytu a procentuální steatózou (p = 0.57) nebo distribuce (zonalita) steatózy (p = 0,80). Polovina pacientů, u kterých jsme měli údaje (18 z 36), byla diabetická. Mít diabetes mellitus v anamnéze nebylo spojeno s procentuální steatózou (p = 0, 48) nebo distribucí steatózy (p = 0, 43). Léčba kortikosteroidy nebyla spojena s procentuální steatózou (p = 0, 35) nebo distribucí steatózy (p = 0, 87).

obr. 1: běžné pitevní nálezy.
číslo1

příklad výrazné steatózy zahrnující všechny tři zóny (×100). Tento pacient měl index tělesné hmotnosti 25. b typické zaměření lobulární nekroinflamace, složené převážně z lymfocytů s příměsí apoptotických zbytků (×600). c jediný apoptotický hepatocyt (šipka, ×600). Panel d je převzat z jednoho ze vzácných případů s hepatitidou rozhraní (×200). Všechny obrázky zobrazují snímky obarvené hematoxylinem a eosinem.

akutní hepatitida

celkem 20 případů (50%) vykazovalo rysy akutní hepatitidy, definované jako přítomnost lobulárního nekroinflamace, obr. 1b. tyto ložiska obsahovaly lymfocyty a vzácné histiocyty. Plazmatické buňky byly vzácné. Šestnáct z těchto případů bylo mírné závažnosti (80%) a čtyři středně závažné (20%). Nebyla zjištěna žádná závažná hepatitida (např. submasivní nekróza, masivní jaterní nekróza, překlenovací nekróza). Čtyři pacienti bez nekroinflamace vykazovali vzácné individuální apoptotické hepatocyty. Vzhledem k ohnisku nálezu (jedna nebo dvě takové buňky v jedné nebo dvou částech jater) je význam tohoto pozorování nejistý. Šest případů s lobulární nekroinflamací také prokázalo příležitostné individuální apoptotické hepatocyty, obr. 1c. Lobulární mitózy byly pozorovány ve třech případech (8%). Dva z těchto případů měly také akutní hepatitidu, zatímco jeden se objevil v aloštěpu, který neprokázal aktivní hepatitidu. Nebyly zjištěny žádné souvislosti mezi lobulární nekroinflamací a délkou pobytu (p = 0, 87), léčbou hydroxychlorochinem (p = 0, 73) nebo podáním tocilizumabu (p = 0, 17).

zánět portálu

dvacet pacientů (50%) mělo zánět portálu. Tři případy měly hepatitidu rozhraní (ekvivalent Batts-Ludwig Grade 2, obr. 1d), zatímco 17 mělo pouze minimálně zvýšené portální mononukleární buňky (lymfocyty a málo portálních makrofágů). Jeden z případů s interface se vyskytl u aloštěpu s nedávnou těžkou rejekcí s autoimunitními rysy (ACR-AIH). Eozinofily a neutrofily byly vzácné a v žádném případě nebyly prominentní. Příležitostně byla přítomna plazmatická buňka, ale v žádném z případů nebyly dostatečně významné, aby vyvolaly úvahu o autoimunitní hepatitidě nebo lékem indukovaném poškození jater s autoimunitními rysy (DILI-AIH), s výjimkou případu ACR-aih. Žádný případ neprokázal lymfoidní agregáty. Celkově 6 z 20 pacientů nemělo známky lobulární / akutní hepatitidy. Z nich byl pacient ACR-AIH a dva přišli na pohotovost v kardiopulmonální zástavě a bez historie v našem systému. Nebyly zjištěny žádné souvislosti mezi zánětem portálu a délkou pobytu (p = 0, 86), léčbou hydroxychlorochinem (p = 0, 20) nebo podáním tocilizumabu (p = 0, 10).

Perimortální patologie

v případech s akutní, těžkou srdeční dysfunkcí jsou oblasti kongesce (pravé srdeční selhání) a ischémie (levé srdeční selhání) běžné bez ohledu na etiologii. V naší sérii vykazovalo 32 (78%) pacientů kongesci a 16 (40%) vykazovalo centrilobulární ischemickou nekrózu.

biliární nálezy

patnáct (38%) případů mělo lobulární cholestázu, obecně mírnou a fokální. Čtyři z těchto 15 případů (10% sérií) měly duktulární cholestázu, což svědčí o sepse. Interlobulární žlučovody byly přítomny v normální distribuci ve všech případech (bez ductopenie) a kanály byly normální (tubulární struktury složené z cholangiocytů se zachovanou polaritou) ve 39 ze 40 případů (případ ACR-AIH měl dysmorfii potrubí).

vaskulární patologie

žádný z případů neměl difúzní vaskulární patologii; byly však identifikovány fokální nálezy. Fleboskleróza, připomínající veno-okluzivní onemocnění (VOD), byla přítomna v šesti případech, obr. 2a. v pěti případech k tomu došlo v portální žilce, ale jeden případ měl postižení centrální žíly. Portální arterioly byly abnormální v devíti případech. Tři z nich měly arteriolární svalovou hyperplazii, obr. 2b. každý případ se svalovou hypertrofií portálních arteriol měl také žilní flebosklerózu. Čtyři případy měly hyalinózu stěny cévy (obr. 2b). Dva případy měly fibrinoidní nekrózu s endoteliální apoptózou (obr. 2c). Sinusové mikrotromby byly přítomny v šesti případech (obr. 2d). Imunohistochemie C4d (IHC) byla provedena v deseti případech a byla negativní (ve všech případech zcela nebo téměř úplně negativní).

obr. 2: cévní nálezy.
číslo2

fleboskleróza (šipka) zahrnující portální žílu. B portální arteriolární svalová hyperplazie (dolní šipka), nález, který byl pozorován pouze v případech s flebosklerózou. Horní šipka zvýrazňuje hyalinózu menší větve portální arterioly. c portálový trakt, ve kterém malá větev portální venule měla apoptotické endotelové buňky a fokální fibrinoidní nekrózu (šipka). d sinusový trombus. Všechny obrázky zobrazují hematoxylin a eosin obarvené snímky zvětšené ×600.

granulomy

tři případy měly granulomatózní zánět. Jeden případ měl portální a lobulární granulomy připomínající morfologii „fibrinového kruhu“, obr. 3a. Tento pacient byl během nemocničního cyklu léčen řadou potenciálně hepatotoxických léků, včetně hydroxychlorochinu a tocilizumabu pro těžkou COVID-19, stejně jako amiodaron pro fibrilaci síní a ceftriaxon a piperacilin/tazobaktam pro infekci. Jeden pacient měl několik nekrotizujících granulomů tvořících hrubě znatelné abscesy a měl struktury naznačující vejce schistosomu. Konečný případ prokázal portální nekrotizující granulomy ve dvou portálních traktech a připomínal primární biliární cholangitidu (PBC). Pacient byl však muž, neměl v anamnéze PBC a měl normální alkalickou fosfatázu.

obr. 3: neobvyklé a neobvyklé nálezy.
číslo3

prominentní lobulární granulomy připomínající granulomy fibrinového kruhu, ke kterým došlo u pacienta na více lécích (×400). Panel b demonstruje „trombotická těla“ (šipky), zatímco vložka demonstruje pozitivitu CD61 ve strukturách, což naznačuje, že se skládají převážně z krevních destiček (×600). Hlavní panely zobrazují diapozitivy obarvené hematoxylinem a eosinem, zatímco vložka je anti-CD61 (×600).

trombotická těla

dva případy měly bledé vejčité sinusové inkluze, které při nízkém výkonu připomínaly apoptotické hepatocyty. Po pečlivém zkoumání bylo zřejmé, že tyto inkluze byly přítomny v sinusových prostorech, obr. 3b. obarvili jsme je CD61, což bylo pozitivní (obr. 3B vložka), podporující, že tyto agregáty byly bohaté na krevní destičky. Rozhodli jsme se označovat tyto struktury jako “ trombotická těla.“

virová PCR

PCR byla provedena na 20 pitevních játrech a byla pozitivní u 11 (55%) v rozmezí od 10 kopií do 9254 kopií/µl RNA. Nejdelší interval mezi počáteční diagnózou výtěrem z nosohltanu a úmrtím byl 25 dní a medián byl 13 dní. Nebyl zjištěn žádný vztah mezi časem od počáteční diagnózy (pozitivní výtěr z nosohltanu) a pravděpodobností PCR pozitivity v játrech při pitvě (p = 0, 51). Zkoumali jsme, zda PCR pozitivita byla spojena s jakýmikoli laboratorními parametry (Tabulka 4). Medián vrcholu Ast byl vyšší u pacientů s pozitivní PCR ve srovnání s negativními (239 vs. 86 U/l), i když to nedosáhlo statistické významnosti (p = 0, 063). Kromě toho byl vrchol feritinu (3623 vs. 1014 ng/ml, p = 0, 048) a vrchol kreatininu (4, 50 vs. 2, 02 mg/dl, p = 0, 025) významně vyšší u pacientů s PCR pozitivními. Nebyly zjištěny žádné významné korelace mezi pozitivitou PCR a žádným histologickým nálezem včetně kongesce (doplňková Tabulka 1).

Tabulka 4 laboratorní výsledky mezi stratifikovanými podle PCR pozitivity (N = 20).

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.